Estatina | farmacodinámica

Farmacodinámica

Vía de la HMG CoA reductasa. En rojo, los inhibidores de las reacciones enzimáticas.

Mecanismo de acción

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza un paso esencial de la vía del mevalonato, la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.

La reacción concreta sería: Cholesterol-Synthesis-Reaction2.png

En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.

El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.[11]

Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen la inhibición del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos ( LFA-1:lymphocyte function-associated antigen-1).[13]​ Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterogénicos que poseen las estatinas.

Efectos

De forma resumida, las consecuencias de la inhibición de la HMG-CoA se pueden agrupar en dos grandes grupos:

A) Derivadas de la interacción sobre el metabolismo del colesterol

  • Disminuyen los niveles de colesterol total y LDL,[14]​sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular.
  • Disminuye la densidad de las partículas de LDL, aumentando el tamaño de estas, lo que conlleva una disminución de la aterogénesis.[15]
  • La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con estatinas.
  • Además, algunas estatinas aumentan moderadamente el cHDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se reducen.[14]

B) Efectos pleiotrópicos: Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arterial, conocidos como efectos pleiotrópicos y que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de intervención.[16]

  • Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas interfieren en la formación de isoprenoides a partir del mevalonato.[17]​ Los isoprenoides son moléculas, como el farnesilpirofosfato (FPP) y el geranilgeranilpirofosfato (GGPP), derivadas del metabolismo del mevalonato, que sirven como etiquetas lipídicas para la modificación postraduccional de una gran variedad de proteínas, incluyendo la subunidad gamma de las proteínas G y las proteínas pequeñas unidoras de GTP. Como consecuencia de esto, la prenilación de las proteínas G (Rho, Rac, Rac1 Rab y Ras) se reduce. La prenilación de estas moléculas es necesaria para su anclaje a la membrana celular y, así, poder ejercer su mecanismo de acción relacionado con la migración, la diferenciación y la proliferación celular. En líneas generales, estimulan vías proinflamatorias e inhiben mecanismos útiles para la homeostasis del endotelio.
  • A través de estos potenciales efectos sobre las proteínas celulares, las estatinas pueden tener una serie de propiedades antiateroscleróticas y antitrombóticas, como la inhibición del crecimiento de la célula muscular lisa, la adhesión celular, la activación plaquetaria y la secreción de proteína C reactiva, entre otras.[10]
  • El ácido mevalónico, puede actuar, además, en forma directa inhibiendo la síntesis de óxido nítrico (NO), en un proceso dependiente de la inhibición de la genilgeranil transferasa. El NO es una molécula esencial para la adecuada función y vasodilatación del endotelio.
  • A esto hay que añadir los efectos resultantes de la inhibición de la LFA-1, lo cual termina incidiendo de forma importante sobre la función endotelial de los vasos sanguíneos.

Estos efectos pleiotrópicos son fuente constante de investigación, dado que pueden ampliar el perfil de uso de las estatinas. Por ello se desarrollan a continuación con más profundidad.

Estatinas y función endotelial

Las estatinas mantienen y mejoran la función endotelial al aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico, que es sintetizado por la enzima NO sintetasa (eNOS). El óxido nítrico es el principal regulador de la homeostasis de las arterias y de la vasodilatación endotelio dependiente. Las funciones del NO son, entre otras, la inhibición de mecanismos proinflamatorios y actuar como antioxidante sobre las lipoproteínas.[18]​ Las estatinas preservan y aumentan la biodisponibilidad del NO de varias formas:

  • La inhibición de la proteína Rho aumenta la expresión de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
  • Aumentando la semivida del RNA mensajero de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
  • Reduciendo el exceso de caveolina, molécula que actúa como inhibidor de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
  • Inhibiendo la producción de superóxido.

Al proteger al NO las estatinas disminuyen la agregación plaquetaria y la reducción del tromboxano A2 por parte de las plaquetas y así limitan la formación de la placa inestable.[21]

Propiedades antioxidantes de las estatinas

La propia acción hipolipemiante reduce de por sí el estrés oxidativo. No obstante, las estatinas tienen mecanismos antioxidantes propios que inhiben la producción del radical anión superóxido. El superóxido es sintetizado por la NADPH oxidasa, enzima que se puede activar por la acción del receptor de membrana de la angiotensina II, tipo I (R-AT1). Las estatinas bloquean el R-AT1 y además inhiben la fosforilación de la NADPH oxidasa, inactivándola.[23]

Inhibición de la proliferación del músculo liso

La proliferación del músculo liso es un fenómeno central en la patogénesis de las lesiones vasculares, inclusive la reestenosis postangioplastia, la aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación del músculo liso.[24]

Acción antiinflamatoria

La aterosclerosis tiene un fuerte componente inflamatorio caracterizado por la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por citoquinas proinflamatorias, radicales libres y déficit de óxido nítrico.[30]

Clínicamente los efectos de las estatinas conducen a una disminución del riesgo cardiovascular, pudiendo, pues, decir que hay cinco mecanismos por los cuales las estatinas podrían prevenir las enfermedades cardiovasculares:

  1. Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol.
  2. Mejorando la función endotelial
  3. Modulando la respuesta inflamatoria
  4. Estabilizando la placa de ateroma
  5. Previniendo la formación del trombo

A manera de resumen, el siguiente diagrama muestra los diferentes mecanismos de acción de las estatinas y los relaciona con los efectos clínicos.

Diagrama Estatinas.PNG

Ensayos clínicos con estatinas

Desde la publicación de estudios como el Framingham Heart, el Seven Countries o el MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), quedó patente el papel de la hipercolesterolemia como factor de riesgo principal en los episodios de morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular.[35]​ Esto llevó a la creación del NCEP (National Cholesterol Education Program) en 1987 y a sus recomendaciones sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se iniciaron estudios angiográficos para corroborar anatómicamente los hallazgos de estos estudios y comenzaron los estudios con estatinas siguiendo las recomendaciones del NCEP. Desde ese momento han sido numerosos los estudios realizados, destacando los siguientes:

  • Estudios en Prevención Primaria:
    • Estudio WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study), en 6695 pacientes varones y realizado con la pravastatina y con reciente publicación de los resultados a largo plazo.[36]
    • Estudio AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study), con 6605 pacientes y realizado con lovastatina.[37]
    • Estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), con 2838 pacientes tratados con atorvastatina.[38]
    • Estudio CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study ), realizado sobre 917 pacientes, comparando la simvastatina con la atorvastatina a altas dosis.[39]
    • Estudio PRINCE (The PRavastatin INflamation/CRP Evaluation), con 1702 pacientes y valoración de los efectos antiinflamatorios de la pravastatina. Incluye un subestudio sobre prevención secundaria.[40]
    • Estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), estudio en curso que pretende estudiar en 15000 pacientes la efectividad de la rosuvastatina frente a placebo.[41]
    • Estudio STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto que compara la eficacia de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina a dosis variables en pacientes con hipercolesterolemia primaria.[42]
    • Estudio ADVOCATE (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation)[43]
    • Estudio ORBITAL (Open label primary care study: Rosuvastatin Based compliance Initiatives linked to achievement of LDL goals). Estudio randomizado, abierto, de 24 semanas de duración que valora la eficacia de rosuvastatina sola o en combinación en pacientes con hipercolesterolemia primaria, según objetivos de colesterol LDL europeos.[44]
    • Estudio FDF (the French-Dutch Fluvastatin study). Estudio randomizado, doble ciego y grupo control, con 431 pacientes con hipercolesterolemia primaria y valoración de los efectos de la fluvastatina sobre los niveles de LDL y HDL.[45]
  • Estudios en Prevención Secundaria:
    • Estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), con 4.444 pacientes con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia.[47]
    • Estudio CARE (Cholesterol and Recurrents Events Study), con 4159 pacientes y utilización de pravastatina.[48]
    • Estudio LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), con 9014 pacientes e igualmente con pravastatina.[49]
    • Estudio de protección cardíaca o HPS (Heart Protection Study), con un total de 20.536 pacientes y estudio de la simvastatina a dosis de 40 mg/día en 5963 de ellos, en los que redujo el riesgo de enfermedad coronaria y de acontecimientos cardiovasculares totales tanto en los diabéticos con antecedentes de enfermedad coronaria como en los que no tenían el antecedente.[50]
    • Estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study), con 3086 pacientes y altas dosis de atorvastatina.[51]
    • Estudio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm), con 10305 pacientes y estudio de la atorvastatina.[52]
    • Estudio PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction), con 4162 pacientes y comparación de atorvastatina a altas dosis con pravastatina.[53]
    • Estudio TNT, (Treating to New Targets), con 10001 pacientes y comparación entre altas y bajas dosis de atorvastatina.[54]
    • Estudio 3T (Treat-To-Target Study), con 1087 pacientes con enfermedad cardiovascular y dislipemia, tratados con atorvastatina o simvastatina.[55]
    • Estudio ALLHAT-LLT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)con 10355 pacientes hipertensos y dislipémicos, usando pravastatina (40 mg al día).[56]
    • Estudio COMETS (COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome). Estudio randomizado, doble ciego de 12 semanas de duración que compara el efecto de la rosuvastatina frente a atorvastatina y placebo sobre los niveles de colesterol LDL en pacientes con síndrome metabólico y riesgo cardiovascular a 10 años inferior al 10%.[57]
    • Estudio ECLIPSE (An Evaluation to Compare Lipid lowering effects of rosuvastatin and atorvastatin In force titrated subjects: a Prospective Study of Efficacy and tolerability). Estudio randomizado de 24 semanas de duración que compara la eficacia de rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%.[58]
    • Estudio EXPLORER (EXamination of Potential Lipid-modifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone). Ensayo randomizado abierto de 6 semanas de duración que compara la eficacia de rosuvastatina en combinación con ezetimiba frente a rosuvastatina sola en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%.[59]
    • Estudio MERCURY I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY I). Estudio randomizado abierto de 16 semanas de duración que compara la eficacia y la seguridad de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parámetros europeos.[60]
    • Estudio MERCURY II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY II). Estudio randomizado abierto de 16 semanas de duración que compara la eficacia y la seguridad de rosuvastatina frente a atorvastatina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parámetros de la NCEP ATP III.[61]
    • Estudio PULSAR (Prospective study to evaluate the Utility of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto que compara la seguridad y eficacia de rosuvastatina y atorvastatina a bajas dosis en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%.[62]
    • Estudio POLARIS (Prospective Optimisation of Lipids by Atorvastatin or Rosuvastatin Investigated in high-risk Subjects with hypercholesterolaemia). Estudio randomizado doble ciego de 26 semanas de duración que compara la eficacia y seguridad de la rosuvastatina y la atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%.[63]
    • Estudio CORONA ( COntrolled ROsuvastatin multiNAtional trial in heart failure). Estudio randomizado, doble ciego, que evalúa el efecto de la rosuvastatina en 5011 pacientes con fallo cardíaco de origen isquémico.
    • Estudio AURORA (A study evaluating the Use of Rosuvastatin in patients requiring Ongoing Renal dialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events). Estudio randomizado, doble ciego a largo plazo con 2775 pacientes comparando la rosuvastatina frente a placebo.[64]
    • Estudio DISCOVERY (DIrect Statin COmparison of LDL-C Values: an Evaluation of Rosuvastatin therapY). Estudio randomizado, abierto, de 12 semanas de duración, diseñado para evaluar la eficacia de la rosuvastatina frente a otras estatinas en pacientes con hipercolesterolemia primaria según los objetivos europeos de niveles de colesterol LDL.[65]
    • Estudio LUNAR (Limiting UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin). Estudio randomizado, abierto, de 12 semanas de duración que compara rosuvastatina con atorvastatina en pacientes con síndromes coronarios agudos.
    • Estudio URANUS (the Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin iN type 2 diabetes mellitUS). Estudio randomizado, doble ciego, que compara en pacientes diabéticos tipo II la respuesta del colesterol LDL ante el tratamiento con rosuvastatina o atorvastatina.[66]
    • Estudio ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind study to compare Rosuvastatin [10 & 20 mg] and atOrvastatin [10 & 20 Mg] in patiEnts with type II DiAbetes).[67]
    • Estudio CORALL (COmpare Rosuvastatin [10–40 mg] with Atorvastatin [20–80 mg] on apo B/apo A-1 ratio in patients with type 2 diabetes meLLitus and dyslipidaemia).
  • Estudios angiográficos:
    • Estudio Post-CABG (Post- Coronary Artery Bypass Grafting Trial), con 1351 pacientes y uso de lovastatina.[68]
    • Estudio AVERT (Atorvastatin versus Revascularizacion Treatment), con 341 pacientes y utilizando la atorvastatina.[69]
    • Estudio REGRESS (The REgression GRowth Evaluation Statin Study), con 600 pacientes y utilizando pravastatina.[70]
    • Estudio ACAPS (the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study), con 919 pacientes y estudio de la lovastatina.[71]
    • Estudio CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial). 331 pacientes con lovastatina,[73]
    • Estudio PLAC I (Pravastatin, Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries I), con 408 pacientes.[74]
    • Estudio PLAC II (Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid arteries II), con 151 pacientes y valoración de la pravastatina.[75]
    • EStudio KAPS (Kupio Atherosclerosis Prevention Study), con 447 pacientes tratados con pravastatina.[76]
    • Estudio MARS, (the Monitored Atherosclerosis Regression Study), con 188 pacientes y valoración de la lovastatina.[77]
    • Estudio ASAPS (the Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression Study), con 325 pacientes.[78]
    • Estudio BCAPS (ß-Blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study), con 793 pacientes y fluvastatina, aunque estudia principalmente la efectividad del metoprolol para disminuir la placa de ateroma de la carótida.[79]
    • Estudio CAIUS, (the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study), con 305 pacientes e investigando la pravastatina.[80]
    • Estudio FAST (Fukuoka AtherosclerosiS Trial), con 246 pacientes comparando pravastatina y probucol.[81]
    • Estudio ARBITER(Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol), con 141 pacientes en los que se compara atorvastatina y pravastatina.[82]
    • Estudio ARBITER 2 , estudio indirecto en el que se valora la efectividad del tratamiento con niacina asociada a estatinas.[83]
    • Estudio REVERSAL (the REVERSing atherosclerosis with Aggressive Lipid lowering study), comparando pravastatina y atorvastatina en 654 pacientes.[84]
    • Estudio IDEAL (the Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering trial), comparando atorvastatina y simvastatina en 8888 pacientes mayores de 80 años.[85]
    • Estudio SEARCH ( the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine tests), comparando dosis bajas y altas de simvastatina.
    • Estudio ASTEROID (A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden), Estudio abierto de 24 meses de duración diseñado para evaluar los efectos de rosuvastatina sobre el grosor de la placa de ateroma coronaria en 349 pacientes.[87]
    • Estudio METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin). Estudio randomizado, doble ciego, de 24 meses de duración que evalúa el efecto de la rosuvastatina sobre la placa de ateroma carotídea en pacientes asintomáticos con hipercolesterolemia de bajo riesgo.[88]
    • Estudio ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma:a magnetic resonance Imaging ObservatioN). Estudio randomizado, doble ciego, de 24 meses de duración evalúa el efecto de la rosuvastatina a diferentes dosis sobre la placa carotídea de ateroma en pacientes hipercolesterolémicos asintomáticos.[89]
    • Estudio LIPS (Lescol Intervention Prevention Study).Estudio randomizado, doble ciego con grupo de control, realizado sobre 1658 pacientes con angina de pecho, y valorando la efectividad de la fluvastatina para disminuir el riesgo de eventos cardíacos mayores.[90]
    • Estudio de las 3 provincias. Interesantísimo estudio retrospectivo realizado en 3 provincias de Canadá con 18.637 pacientes con infarto de miocardio previo, en los que se comparó la efectividad de 5 estatinas (atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina y fluvastatina) en la prevención secundaria.[91]
    • Otros estudios angiográficos con estatinas en monoterapia, como el MAAS, CIS o LCAS.

Otros innumerables ensayos clínicos han sido realizados para intentar demostrar la utilidad de las estatinas en otras patologías, como la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, o el shock séptico.[96]

Interacciones

Las estatinas, como muchos medicamentos, pueden interaccionar con otros medicamentos y sustancias.

Interacciones farmacodinámicas

Tanto los fibratos como la niacina ( ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a las estatinas. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además de la interacción a nivel de receptor, interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4.[8]

Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones más importantes de las estatinas se producen a nivel del metabolismo hepático, ya que varias de ellas dependen de distintas isoenzimas del CYP450. Así, mientras que la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina dependen del CYP3A4, y la rosuvastatina depende del CYP2C9, respecto a fluvastatina y pravastatina no se ha definido la enzima implicada, aunque se conocen algunas de sus interacciones farmacocinéticas. Así, en relación con el metabolismo hepático, nos podemos encontrar las siguientes interacciones de interés:

Fármacos que interaccionan con la CYP3A4.
Inhibidores.
Inductores.

Potentes

Otros

  • Bergamotina (componente del

zumo de pomelo)

no nucleósidos:


Fármacos que interaccionan con la CYP2C9.[97]
Inhibidores.
Inductores.
Otros fármacos que interaccionan con las estatinas.[7]
Fármaco. Resultados de la interacción.
Antiácidos. Disminuyen la absorción de las estatinas.
Anticoagulantes. Aumenta la efectividad anticoagulante.
Resinas de intercambio iónico. Disminuyen la absorción de las estatinas.
Colchicina. Aumento de la toxicidad de la colchicina.
Glibenclamida. Aumento de los niveles plasmáticos de la glibenclamida.
Anticonceptivos orales. Aumentan hasta un 30% los niveles hormonales en sangre.
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