Síndrome do ovário policístico

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Polycystic Ovary Syndrome
Ultrassonografia de ovário policístico.
Especialidadeendocrinologia
Classificação e recursos externos
CID-1028.2
CID-9256.4
OMIM184700
MedlinePlus000369
eMedicinemed/2173 ped/2155 radio/565
MeSHD011085
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A Síndrome do Ovário Policístico (SOP), também conhecida como "síndrome de Stein-Leventhal", "doença cística do ovário", "anovulação crônica hiperandrogênica"[1] é uma endocrinopatia grave e crônica (e até o presente momento incurável) muito frequente entre as mulheres.

Apesar de suas causas ainda não tem sido inteiramente compreendidas pela ciência, pesquisas apontam no sentido de que possua raízes genéticas.[2][3][4] Todavia, vem-se demonstrando que a SOP pode igualmente ser causada, estar relacionada e/ou ser agravada por impactos no período pré-natal, fatores epigenéticos, impactos inter-relacionados ao meio ambiente (especialmente em função da contaminação ocasionada por disruptores endócrinos industriais,[5] (como o Bisfenol A e determinados fármacos) e pelos crescentes índices de obesidade.[5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16]

Acredita-se que a Síndrome do Ovário Policístico alcance até 20% das mulheres em idade reprodutiva (aproximadamente entre 12 a 45 anos), alcançando o pico de 26% no Reino Unido; 17,8% na Australia; 19,9% na Turquia e 15,2% no Irã, conforme critério de Rotterdam.[17] manifestando-se, em geral, a partir da puberdade; tendo em vista as suas interações clínicas e bioquímicas, o estudo da síndrome interessa, igualmente, a várias outras áreas do conhecimento.[18] A descrição mais antiga conhecida do que é agora reconhecido como SOP data de 1721, na Itália.[19]

A SOP é uma das principais causas de subfertilidade das mulheres[20][21][22] e o problema endócrino mais frequente durante o período reprodutivo feminino.[23]

A constatação, através de exame de ultrassom, de que os ovários apresentam múltiplos cistos, por si só, é insuficiente para caracterizar a ocorrência da síndrome, não sendo uma exigência absoluta para todas as definições conferidas à SOP.[24] Logo, a inexistência de cistos ovarianos não descaracteriza, necessariamente, a síndrome, podendo chegar-se ao diagnóstico de que determinada paciente sofre de SOP mediante outros critérios. Por isso, em janeiro de 2013, os Institutos Nacionais da Saúde dos EUA convocaram um painel independente para determinar se "síndrome do ovário policístico" seria o nome correto para designar tal distúrbio hormonal. Os cientistas concluíram que o nome atual, que incide sobre um critério - cistos ovarianos - causa confusão e é uma barreira para obter-se progresso e atenção efetiva em prol da paciente.[25]

Os sintomas imediatos mais corriqueiros são anovulação, excesso de hormônios andróginosresistência à insulina. A anovulação resulta em menstruação irregular, amenorreia (ou oligomenorreia) e infertilidade relacionada com a ovulação. O desequilíbrio hormonal geralmente provoca acne e hirsutismo. A resistência à insulina está associada com obesidadediabetes do tipo 2 e níveis elevados de colesterol.[26] Os sintomas e a gravidade da síndrome variam muito entre as mulheres afetadas.

Causas

Ultrassonografia transvaginal de ovários policísticos.

A SOP é um distúrbio heterogêneo de etiologia incerta.[3][27] Um bom resumo do atual estado da arte da fisiopatologia da SOP pode ser encontrado no artigo "Developmental Origins and Future Fate in PCOS", de Kathleen M. Hoeger:[6] Nele, as últimas pesquisas sobre as origens do desenvolvimento da SOP tem como base ferramentas de modelos animais e evidências translacionais.[6] A autora do artigo também informa que conceitos a respeito das causas da SOP foram revistos, em especial: (1) impactos no período pré-natal; (2) fatores epigenéticos; (3) impactos do meio ambiente; (4) papel dos disruptores endócrinos sobre o desenvolvimento e manifestação da SOP (notadamente o Bisfenol A, composto muito comum em produtos plásticos); (5) questão genética (especialmente quanto às futuras direções de pesquisa); (6) obesidade, cujo alastramento possui implicações sobre muitos aspectos interligados à SOP, especialmente quanto às crescentes taxas de obesidade infantil.[6]

Causas relacionadas a desordens endócrinas

Mulheres com a síndrome do ovário policístico (SOP) produzem GnRH em excesso, e este, por sua vez, acaba estimulando de maneira exagerada a hipófise anterior, levando à produção demasiada do hormônio luteinizante (LH) em proporção superior à do Hormônio Folículo Estimulante (FSH).[28] Este aumento do hormônio luteinizante seria o estimulador da superprodução de andrógenos, fato que se agrega à produção exagerada de androgênios pelos ovários.[29]

A gravidade clínica dos sintomas da SOP parece ser em grande parte determinada por fatores como a obesidade e/ou tendência para o aumento de peso. Entretanto, pesquisas sugerem que aproximadamente metade das mulheres com SOP podem apresentar peso normal ou até mesmo estar abaixo do peso.[30][31]

Eis alguns fatores importantes, segundo as "Diretrizes da Sociedade Brasileira de Reprodução Humana", para o desencadeamento da SOP[32]:

  • Hiperativação do sistema relacionado ao estresse e à maior liberação hipotalâmica do hormônio liberador de corticotrofina (CRH);
  •  Diminuição do tono dopaminérgico hipotalâmico; 
  • Maior freqüência dos pulsos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH);
  • Resistência à insulina, com hiperinsulinismo;
  • Hipersensibilidade das células ovarianas às gonadotrofinas;
  • Ação local ovariana anormal dos moduladores (amplificadores e atenuadores) das gonadotrofinas nas células teca e granulosa;
  •  Moléculas anormais do hormônio luteinizante (LH), com maior atividade biológica; 
  •  Presença de receptor anormalmente sensível ao LH; 
  •  Transmissão genética, poligênica. 

Causas Genéticas

Na atualidade, evidências apontam que o cerne da SOP possui raízes genéticas. Tal evidência inclui a agregação familiar de casos, maior concordância entre gêmeos monozigóticos (ou univitelinos) do que em gêmeos dizigóticos (ou bivitelinos) e, ainda, herdabilidade das características endócrinas e metabólicas associadas à SOP.[3][4]

O componente genético parece ser herdado de uma forma autossômica dominante com alta penetrância genética, conquanto possua alta variabilidade entre as mulheres. Cada criança, assim sendo, possui uma chance de cerca de 50% de herdar a variante genética predisponente(s) a partir de um dos pais, e, se uma filha receber tal variante(s), poderá vir a desenvolver, até certo nível, a doença.[3][33][34][35] A(s) variante(s) genética(s) pode(m) ser herdada(s) tanto do pai quanto da mãe, e pode(m) ser passada(s) tanto para os filhos (os quais podem ser portadores assintomáticos ou podem ter sintomas como calvície precoce e/ou excesso de cabelo) quanto para as filhas, as quais poderão desenvolver a síndrome.[33][35] Os alelos parecem manifestar-se, nas mulheres, pelo menos parcialmente, através de elevados níveis de androgênios secretados pelas células de teca dos folículos ovarianos.[34] O gene exato afetado ainda não foi identificado.[3][4][36]

Dois estudos recentes apontam a associação entre o gene DENND1A e a Síndrome do Ovário Policístico (SOP): O estudo "Overexpression of a DENND1A isoform produces a polycystic ovary syndrome theca phenotype" verificou que uma variante de um gene ativo em células do ovário (DENND1A.V2) pode levar ao excesso de produção de hormônios androgênicos masculinos semelhantes à testosterona. Em suma, em mulheres com SOP, as células da teca produzem uma quantidade muito maior de hormônios masculinos, sendo esta uma característica típica da SOP.[37] Enquanto que, no estudo "Genetics of polycystic ovary syndrome", estudos de replicação têm demonstrado que as variantes em vários desses locis também conferem risco - para a SOP - em mulheres de etnia europeia. Os locis mais fortes nos europeus contêm genes para DENND1A e THADA, com associações adicionais em locis contendo o LHCGR e FSHR, YAP1 e RAB5/SUOX. Os próximos passos para a descoberta da fisiopatologia corroborada por estes locis e variantes incluem mapeamento para determinar a variante do gene causal, estudos de fenótipo para determinar se essas regiões estão associadas às características particulares da SOP e estudos funcionais da variante causal para determinar a causa direta da SOP baseado na genética subjacente. Tal pesquisa assinala que os próximos anos serão tempos muito emocionantes na medida em que grupos de todo o mundo cada vez mais se reúnem para elucidar as origens genéticas da SOP.[38]

Disruptores endócrinos industriais

Segundo o artigo "Industrial endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome", pesquisas científicas recentes acerca das raízes geradoras da síndrome tornaram cada vez mais evidente o papel do meio ambiente como um fator determinante. Atualmente, a exposição experimental de disruptores endócrinos industriais têm sido relacionada ao comprometimento da função reprodutiva normal e regulação metabólica, favorecendo, possivelmente, o desenvolvimento ou agravando os distúrbios clínicos inter-relacionados à SOP. Produtos químicos industriais podem refletir o papel contribuitivo de um meio ambiente desfavorável e capaz de revelar características da SOP em indivíduos geneticamente predispostos, podendo, ainda, agravar os desequilíbrios hormonais e a infertilidade das fêmeas já afetadas pela SOP.[5]

A listagem dos disruptores endócrinos é altamente heterogênea e inclui produtos químicos sintéticos utilizados como solventes / lubrificantes industriais e seus subprodutos: bifenilos policlorados (PCB), bifenilos polibromados (PBB), dioxinas], pesticidas e herbicidas (como diclorodifenil tricloroetano (DDT) ou dos seus metabolitos, metoxicloro (MXC)) , fungicidas (vinclozolina), estabilizadores de calor e catalisadores químicos (como o tributil-estanho), plástico (por exemplo, contaminantes Bisfenol A (BPA) e plastificantes (ftalatos) ou componentes farmacêuticos (ou seja, dietilestilbestrol; 17α-etinilestradiol).[5]

Os disruptores endócrinos podem agravar ou contribuir para o desequilíbrio hormonal característico da SOP, dada sua capacidade de interferir na produção, liberação, transporte, metabolismo, ligação, ação ou eliminação de hormônios naturais do corpo responsáveis pela manutenção da homeostase, reprodução, desenvolvimento e/ou comportamento. Essa interação pode envolver tanto a função reprodutiva quanto metabólica da síndrome, favorecendo seu aparecimento clínico em indivíduos predispostos, inclusive em fases sensíveis da vida (especialmente a fase fetal).[5] Refletindo a influência nociva do ambiente moderno, o Bisfenol A está emergindo como um jogador-chave na patogênese da SOP, presumivelmente via interação bidirecional com andrógenos. O meio ambiente e, em particular, desreguladores endócrinos, podem ser a peça que faltava para resolver o "quebra-cabeça" da patogênese da SOP.[5]

Relação entre Bisfenol A (BPA) e a SOP

O principal malefício do plástico fabricado com Bisfenol A é o aumento da circulação, no sangue humano, de um produto químico bioidêntico ao hormônio feminino. O desequilíbrio hormonal gerado pela contaminação com Bisfenol A afeta tanto homens quanto mulheres, ocasionando profundas alterações na saúde hormonal, reprodutiva e comportamental de ambos os sexos. Nas mulheres, o Bisfenol parece desregular a produção do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) - note-se que ao nível da glândula pituitária (hipófise), produtos químicos industriais (incluindo-se o BPA), por si só, foram capazes de perturbar a liberação de gonadotrofinas.[5] Tais distúrbios encontram-se na raiz da SOP, pois a produção exarcebada do GnRH desequilibra a produção do hormônio luteinizante em proporção superior à do Hormônio Folículo Estimulante (FSH).[5] Este aumento do hormônio luteinizante seria o estimulador da superprodução de andrógenos, fato que se agrega à produção exagerada de androgênios pelos ovários.[29]

O estudo "Bisphenol A (BPA) and its potential role in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome (PCOS)" confirmou assertivas de pesquisas anteriores acerca do potencial papel do Bisfenol A (BPA) no desenvolvimento da Síndrome do Ovário Policístico (SOP). Observações recentes demonstraram níveis mais elevados de BPA em fluídos biológicos de mulheres com SOP e seu papel na patogênese da hiperandrogenismo e hiperinsulinemia. Ao que tudo indica, a exposição da mãe ao BPA durante a gravidez também pode levar ao desenvolvimento da SOP na prole feminina.[14]

O estudo "Endocrine Disruptors and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Elevated Serum Levels of Bisphenol A in Women with PCOS" encontrou níveis maiores de BPA em mulheres com SOP e uma associação estatisticamente positiva e significativa entre andrógenos e o Bisfenol (BPA), fatores estes que apontam para o fato de que o BPA possui um potencial e relevante papel, por ser um disruptor endócrino, na fisiopatologia da SOP.[39]

O artigo "Industrial endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome" revelou que o eixo hipotálamo-hipofisário é castigado pelo Bisfenol A (BPA), pois este desregula a produção do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH). Ao nível da glândula pituitária (hipófise), produtos químicos industriais (incluindo-se o BPA), por si só, foram capazes de perturbar a liberação de gonadotrofinas.[5]

Estrutura Química do Bisfenol A

Várias pesquisas recentes indicaram que o Bisfenol é considerado um disruptor endócrino capaz de ser transmitido pela mãe a sua prole de forma epigenética.[14]

A maioria dos estudos sobre os efeitos na saúde do BPA se concentraram na desregulação endócrina levando a toxicidade reprodutiva, mas tal produto apresenta efeitos colaterais adicionais, incluindo danos ao fígado, interrupção da função pancreática de células-β, perturbações hormonais na tireóide e promoção da obesidade.[40]

Observe-se que mulheres adultas já acometidas e/ou diagnosticadas com a síndrome do ovário policístico (SOP) podem sofrer um agravamento da sintomatologia típica da síndrome acaso entrem em contato com disruptores endócrinos como o Bisfenol A (BPA).[5]

O estudo "Impact of early-life bisphenol A exposure on behavior and executive function in children" sugere que o bisfenol A pode comprometer o comportamento, inclusive sexual, de garotas: a exposição ao BPA durante a fase gestacional afetou a regulação nos domínios comportamentais e emocionais, especialmente entre as meninas. Os médicos podem aconselhar os pacientes em questão para reduzir a sua exposição a certos produtos de consumo, mas os benefícios de tais reduções não são claras. A exposição ao Bisfenol A (BPA) durante a fase gestacional pode afetar processos endócrinos ou de outros neurotransmissores e perturbar a diferenciação sexual do cérebro, alterando o comportamento de uma maneira dependente do gênero sexual.[41]

O estudo "Sex Specific Estrogen Receptor beta (ERβ) mRNA Expression in the Rat Hypothalamus and Amygdala is Altered by Neonatal Bisphenol A (BPA) Exposure" esclareceu que a "vida perinatal é uma janela crítica para a organização cerebral do dimorfismo sexual, e é profundamente influenciada por hormônios esteróides." A exposição a compostos de disruptores endócrinos pode interromper este processo, resultando em uma fisiologia reprodutiva e comportamental comprometidas. Em outras palavras, a região e a expressão sexo-específica (RpE) é vulnerável, no período neonatal, a uma exposição ao bisfenol A (BPA), especialmente em regiões do cérebro de ratos em desenvolvimento que são críticas para o comportamento sociossexual.[42]

Excesso de andrógenos (em especial o Bisfenol) durante a gestação do feto feminino

Um estudo denominado Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome?" (em português: "O excesso de programação androgênica fetal na reprodução feminina: a etiologia de desenvolvimento para a síndrome do ovário policístico?"), após experimentos em macacas do tipo rhesus, demonstrou a possibilidade de fetos femininos submetidos a substâncias andróginas em excesso (especialmente as que provocam a masculinização) desenvolverem, após o nascimento e desenvolvimento, a síndrome do ovário policístico (SOP).[12]

Vários outros estudos científicos, alguns até mais recentes e usando até mesmo outros modelos animais, parecem ter chegado à mesma conclusão. Eis alguns deles:

  1. Bisphenol A (BPA) and its potential role in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome (PCOS)" [14] (em português: O bisfenol A e seu potencial papel na patogênese da síndrome do ovário policístico).
  2. Fetal Programming of Polycystic Ovary Syndrome by Androgen Excess: Evidence from Experimental, Clinical, and Genetic Association Studies[43] (em português: Programação Fetal da Síndrome dos Ovários Policísticos por excesso de andrógenos: evidências experimentais, clínicas e estudos associados de genética);
  3. Developmental Programming of Polycystic Ovary Syndrome: Role of Prenatal Androgen Excess[44] (em português: "Programação do Desenvolvimento da Síndrome dos Ovários Policísticos: Papel do Excesso de Andrógenos no período pré-natal);
  4. Androgen Excess Disorders in Women: Polycystic Ovary Syndrome and Other Disorders[45] (em português: Distúrbios de excesso de andrógenos em mulheres: Síndrome dos Ovários Policísticos e outros distúrbios).
  5. Polycystic ovary syndrome: do endocrine-disrupting chemicals play a role?[46] (em português: Síndrome do ovário policístico: os desreguladores endócrinos desempenham algum papel?).
  6. Bisphenol A and human health: a review of the literature[47] (em português: Bisfenol A e a saúde humana: uma revisão da literatura).
  7. Bisphenol A in polycystic ovary syndrome and its association with liver-spleen axis[48] (em português: Bisfenol A na síndrome do ovário policístico e sua associação com eixo fígado-baço).
  8. Phenotypes and enviromental factors: their influence in PCOS[49] (em português: Fenótipos e fatores Ambientais: sua influência na SOP).
  9. Endocrine-Disrupting Chemicals: Some Actions of POPs on Female Reproduction[50] (em português: Disruptores Endócrinos Químicos: Algumas ações de poluentes orgânicos persistentes (POPs) na reprodução feminina).

Logo, parece claro que o feto feminino contaminado por Bisfenol A (dentre outros disruptores endócrinos industriais) acaba tornando-se predisposto ao desenvolvimento futuro da Síndrome do Ovário Policístico (SOP).

Supõe-se, também, que além do Bisfenol A outras substâncias andrógenas e progestágenas usadas durante a gravidez (naturais ou sintéticas) podem levar à masculinização do feto feminino,[13] devendo, por isso, ser inseridas no escopo de investigação dos estudos acima mencionados.

Seguindo esta linha de raciocínio, percebe-se que alguns fármacos também estão implicados, eis que muitos deles, sabidamente, possuem notáveis efeitos androgênicos durante a gestação, podendo levar, inclusive, à masculinização do feto feminino. Eis alguns exemplos[13]:

  1. Valproato (também conhecido como Depakote e/ou Depakene). Supõe-se que certos medicamentos possam ter papel importante (ou até mesmo ser a causa) na eclosão da Síndrome do Ovário Policístico (SOP). É o caso, por exemplo, de mulheres submetidas ao tratamento com Valproato (também conhecido como Depakote e/ou Depakene, um medicamento anticonvulsivo usado para tratamento de transtorno bipolar e epilepsia) durante seus anos pré-púberes.[7][8] Alguns estudos vão além e sugerem que remédios anti-epilépticos em geral, assim como para tratamento para o transtorno bipolar, poderiam ser uma das causas da SOP. De uma forma ou de outra, evidências científicas sugerem que o Valproato acarretaria o aumento dos níveis de testosterona e provocaria o aumento de peso (e resistência à insulina).[9][10] Uma meta-análise realizada em 2011 pelos cientistas Hu X , Wang J , Dong W , Fang Q , Hu L , Liu C, publicado na renomada revista Epilepsy Research, parece ter comprovado a interligação entre a SOP e o Valproato (ou Depakote).[11]
  2. O Noretindrona (contraceptivo oral e/ou pílula anticoncepcional). Estudos demonstram que o uso deste fármaco anticoncepcional pode causar a  masculinização do feto feminino,[51][52]
  3. Oxandrolona (também conhecido como Anavar), é utilizado para síndromes catabólicas; pacientes acamados por várias semanas e queimaduras, restaurando assim os tecidos musculares. É administrado oralmente e seus efeitos são devidos à ligação ao receptor de testosterona. O receptor de testosterona induz ações em nívelcelular de diversas maneiras, com ações anabolizantes, androgênicas dentre outras. É também utilizada, sem a devida indicação médica, para atividades de musculação;
  4. A Dietilestilbestrol (um estrógeno sintético não esteróide). Se usado durante a gravidez, pode acarretar, conforme consta no Manual Merck Saúde para a família, câncer de vagina em meninas adolescentes cujas mães fizeram uso desta droga durante a gestação. Posteriormente, essas meninas podem apresentar uma cavidade uterina anormal, distúrbios menstruais, um colo do útero incompetente (o qual pode causar abortos espontâneos) e um aumento do risco de gravidez ectópica, de gerar um natimorto e de morte neonatal;[53]
  5. O Danazol (também conhecido como Ladogal), é utilizado no tratamento de endometriose e doença fibrocística de mama e como profilático no angioedema de origem hereditária da laringe, abdome e cutâneo).[15][54] Trata-se de um derivado da etisterona, um esteróide sintético onde seu mecanismo de ação é impedir a liberação das gonadotrofinase no foco dos receptores de esteroides gonadais em órgãos alvo. Note-se, a propósito, que os dois principais tipos de gonadotrofinas são justamente o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio estimulador do folículo (FSH), os quais exercem papel importante na manifestação da SOP;
  6. outras substâncias e/ou situação raras associadas que possam levar ao pseudo-hermafroditismo feminino (especialmente quando associada à virilização materna durante a gestação).[16]

Alterações transgeracionais epigenéticas relacionadas à SOP

Em "Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility", atestou-se a capacidade de um fator ambiental (por exemplo, disruptores endócrinos) de reprogramar a linha germinal e promover um estado de doença transgeracional, com significativas implicações para a biologia evolutiva e etiologia da doença.[55]

Outro estudo, denominado "Epigenetic Mechanism Underlying the Development of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)-Like Phenotypes in Prenatally Androgenized Rhesus Monkeys", após observar macacas rhesus concluiu que a androgenização pré-natal do feto feminino pode modificar os padrões de metilação do DNA, especialmente no que diz respeito a  tecidos adiposos viscerais tanto infantis quanto adultos. Este estudo piloto sugere que o excesso de exposição ao andrógeno fetal em primatas não humanos femininos podem predispor a SOP via alteração do epigenoma, proporcionando uma nova avenida para entender a SOP em seres humanos.[56]

A obra "Polycystic Ovary Syndrome: Current and Emerging Concepts" condensou o conhecimento a respeito do tema e lançou-lhe novas luzes. O livro diz que a origem fetal da síndrome do ovário policístico tem sido cada vez mais pesquisada e observada em inúmeros modelos animais. De fato, fetos femininos de diversos mamíferos têm sido induzidos, em especial macacos do tipo rhesus, ratos, camundongos, ovelhas, dentre outros, a desenvolver a síndrome caso expostos a quantidade excessivas de andróginos, inclusive de forma transgeracional.[57]

Sugere-se, assim, que não somente fármacos, mas especialmente disruptores endócrinos industriais[5][58][59][60] - resultantes da poluição ambiental típica da era pós-industrial (e igualmente alimentos industrializados) possam também ser fatores de predisposição (e/ou disruptores endócrinos) capazes de levar ao desenvolvimento da SOP, notadamente de forma transgeracional (e/ou epigenética).

Anticoncepcionais

Além do noretindrona (contraceptivo oral e/ou pílula anticoncepcional),[51][52] cujo uso pode levar à masculinização do feto feminino e ao futuro desenvolvimento da SOP, o estudo "Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives" indica que os distúrbios cíclicos após a interrupção de contraceptivos orais seriam reversíveis, mas o tempo de regeneração poderia alcançar até 9 meses (significativo) ou até mesmo mais (não significativo).[61] Tais resultados servem para aconselhar casais que desejam engravidar após a interrupção do uso de pílulas anticoncepcionais ou que desejam continuar a contracepção com métodos alternativos.[61]

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