Zidovudine

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Zidovudine
Image illustrative de l'article Zidovudine
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Identification
Nom UICPA 1-[(2R,4S,5S)- 4-azido-5-(hydroxyméthyl) oxolan-2-yl]- 5-méthyl-pyrimidine-2,4-dione
Synonymes

azidothymidine, AZT

No CAS 30516-87-1
Code ATC AF01
PubChem 35370
Propriétés chimiques
Formule brute C10 H13 N5 O4   [Isomères]
Masse molaire [1] 267,2413 ± 0,0111  g/ mol
C 44,94 %, H 4,9 %, N 26,21 %, O 23,95 %,
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 2B : Peut-être cancérogène pour l'homme [2]
Données pharmacocinétiques
Liaison protéique 30 à 38 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’Demi-vie d’élim. 0,5 à 3 h
Excrétion

Urinaire

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale, IV

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La zidovudine (azidothymidine, AZT ou ZDV) est un médicament antirétroviral, le premier utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH. C'est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI). Cette molécule est commercialisée sous le nom de Retrovir mais aussi, en association avec d'autres molécules sous le nom de Combivir (mono-dose zidovudine et lamivudine) ou Trizivir (mono-dose zidovudine, lamivudine et abacavir).

Historique

La zidovudine a été la première substance approuvée dans le traitement du sida. Jerome P. Horwitz du Barbara Ann Karmanos Cancer Institute et du Wayne State University School of Medicine synthétisa les premières molécules d'AZT [3], [4] en 1964, dans le cadre d'un projet fédéral américain des National Institutes of Health (NIH).

L'AZT était au début prévu pour pouvoir traiter le cancer, mais n’avait pas montré d’efficacité et présentait des effets secondaires importants inacceptables. W. Ostertag de l' Institut Max Planck en Allemagne montra en 1974 une activité contre un rétrovirus de la souris [5]. La substance demeura inexploitée jusqu’en février 1985, où Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, et Robert Yarchoan, trois chercheurs du National Cancer Institute (NCI), en collaboration avec Janet Rideout et plusieurs autres chercheurs de Burroughs Wellcome (actuellement GlaxoSmithKline), commencèrent à analyser ce médicament en vue d'un usage comme traitement du sida. Après avoir montré que cette substance avait une efficacité sur l’activité de la rétrotranscriptase du VIH in vitro [6], l’équipe conduisit le premier essai clinique qui put montrer que l’AZT augmentait le nombre de cellules CD4+ chez les malades du sida.

Un essai randomisé avec placebo de l’AZT fut mené par Burroughs-Wellcome, essai de 24 semaines à raison de 1 500 mg/jour qui montra que l’AZT pouvait prolonger l’espérance de vie des patients atteints du sida [7] permit à la firme de déposer un brevet sur l’AZT en 1985. La FDA approuva la substance pour être utilisée contre le VIH et le sida le 20 mars 1987.

Le dosage initialement utilisé (2 400 mg/jour en 6 doses) était déduit de l’étude in vitro de Mitsuya et al., qui indiquait que cette dose était nécessaire pour empêcher l’activité de rétrotranscription [6]. Les traitements actuels utilisent des dosages plus faibles (par ex. 300 mg) à raison de deux ou trois fois par jour. De nouvelles études montrant son efficacité dans le cadre d'un traitement précoce [8] – patients asymptomatiques avec une numération de CD4+ inférieure à 500 par mm³ de sang – et un bénéfice amélioration du pronostic vital vis-à-vis de sa toxicité positif, la monothérapie fut étendue aux patients asymptomatiques. Un des effets secondaires d'AZT est l'anémie, un reproche important des patients lors de ces premiers essais. Cependant, l'indisponibilité à ce moment-là d'autres traitements du SIDA a imposé une autre évaluation du rapport de risque/avantage, les effets de l'infection par le VIH restant supérieurs aux risques de toxicité du médicament au début des années 1990.

Les monothérapies précoces à base d'AZT furent mises en cause en 1993 par l'essai franco-britannique Concorde [9]. Cette étude s'appuyant sur une comparaison de deux choix thérapeutiques (traitement précoce ou non) sur une période relativement longue (3 ans) mit en doute l'efficacité et le bénéfice de l'administration précoce d'AZT en monothérapie.

Depuis 1996, l’AZT, comme d’autres antirétroviraux, est toujours utilisé en association avec d'autres molécules dans le cadre de la trithérapie [10], [11].

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