Stavudine

Stavudine
Image illustrative de l'article Stavudine
Structure chimique de la stavudine
Identification
Nom UICPA D 2',3'-didéhydro-3'-déoxythymidine
Synonymes

d4T

No CAS 3056-17-5
Code ATC AF04
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C10 H12 N2 O4   [Isomères]
Masse molaire [1] 224,2133 ± 0,0104  g/ mol
C 53,57 %, H 5,39 %, N 12,49 %, O 28,54 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La stavudine (2'-3'-didéhydro-2'-3'-didéoxythymidine ou d4T) est un médicament antirétroviral, c'est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI). Cette molécule est commercialisée sous le nom de Zerit.

Elle fait partie de la liste des médicaments essentiels de l' Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013) [2].


Historique

La stavudine ou D4T (2, 3’-didéhydro-2’, 3’ –didéoxythymidine) est un principe actif antiviral utilisé dans le traitement des personnes atteintes par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui provoque le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Elle a été synthétisée pour la première fois en 1966 par le Dr Jerome Horwitz, de la Michigan Cancer Foundation pour son potentiel en tant qu'agent anticancéreux. À la suite de l'identification de l'activité anti-VIH de l’azidovudine (AZT) dans les années 1980, des activités de recherche ont eu pour objectif de découvrir des traitements optimaux de cette infection. Un certain nombre d'analogues nucléosidiques synthétisés précédemment ont donc été évalués. La stavudine (d4T) ayant une structure voisine de l'AZT, est donc apparue prometteuse pour le développement d'un traitement anti-VIH (mise en évidence des effets inhibiteurs de l'AZT et des didésoxynucléotides à la fin les années 1980). Hitchcock et Martin, deux chercheurs de l'Université de Yale, ont travaillé en étroite collaboration avec la fondation Prusoff pour caractériser cette variété d'analogues nucléosidiques, dont le D4T. L'Institut Rega synthétisant en parallèle le D4T, un accord de négociation a été signé pour des stratégies de demande de brevet.

L'AZT, les didésoxynucléotides ainsi que le D4T ayant déjà été décrits dans la littérature scientifique, la demande de brevet n'a pas été demandée pour sa composition chimique mais pour un procédé d'utilisation. Le brevet final a donc été accordé au groupe Prusoff et aux chercheurs de l’université de Yale en 1990. Ils ont mis en évidence l'activité antivirale de la stavudine dans des études cliniques chez l'homme et ont pu prouver son efficacité. Dans cette étude, ils ont comparé le D4T avec d’autres anti-VIH analogues didésoxynucléotides. Malgré sa toxicité, le D4T a été considéré comme étant un bon candidat pour un développement clinique. Ce constat s'est appuyé sur le fait que le D4T restait actif contre les souches résistantes à l'AZT du VIH, et présentait une toxicité moins importante que celui-ci. Ainsi, le D4T a été mis sur le marché en 1994 par l'industriel pharmaceutique Bristol-Myers Squibb (BMS) sous le nom de Zerit®. En effet, l'Université de Yale a cédé les droits exclusifs d’exploitation sur son invention à cette firme en 1988 afin de commercialiser cette substance et pouvoir en produire des quantités industrielles.

Avec le temps, des effets secondaires ont été constatés à la suite de l'utilisation des analogues de désoxynucléosides responsables d'une inhibition de la fonction mitochondriale, de la lipodystrophie (dystrophie du tissu graisseux), de l'acidose lactique, et de la neuropathie périphérique. Des études de toxicité ont été menées concernant les didésoxynucléotides et ont permis de mettre en évidence la toxicité relativement importante de la stavudine.

En conséquence, seuls 7000 patients atteints du SIDA aux États-Unis sont toujours sous stavudine pour des raisons de sûreté (données IMS). Pourtant, son faible coût de fabrication a permis au D4T d'être une thérapie de première ligne dans le monde. En effet, il est fourni par les fabricants de génériques et est payé principalement à l'aide de fonds publics. Son faible coût a également permis l’accès aux traitements dans les pays en développement à partir de 2003 et a été le traitement de plus de 4 millions de personnes à la fin de l'année 2008. L'OMS et l'ONUSIDA estiment que près de 2 millions de patients sont sous un traitement à base de D4T encore aujourd’hui.

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