Paracétamol

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Paracétamol
Image illustrative de l'article Paracétamol
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Représentations plane et 3D du paracétamol
Identification
Nom UICPA N-(4-hydroxyphényl)éthanamide
Synonymes

acétaminophène
4-acétylaminophénol
p-acétylaminophénol

No CAS 103-90-2
No EINECS 203-157-5
Code ATC BE01
DrugBank DB00316
PubChem 1983
SMILES
InChI
Apparence Poudre blanche, prismes monocliniques • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule brute C8 H9 N O2   [Isomères]
Masse molaire [1] 151,1626 ± 0,0078  g/ mol
C 63,56 %, H 6 %, N 9,27 %, O 21,17 %,
pKa 9,5
Propriétés physiques
fusion 169 à 170 °C [2]
ébullition décomposition >500 °C
Solubilité 14 g·l-1 eau à 20 °C.
Beaucoup plus soluble dans l'eau chaude
Soluble dans l' acétone, l' éthanol, le méthanol, le diméthylformamide, le dichlorure d'éthylène, l' acétate d'éthyle.
Peu soluble dans le chloroforme, l' éther.
Presque insoluble dans l' éther de pétrole, le pentane, le benzène.
Masse volumique 1,293 à 21 °C
d'auto-inflammation 180 °C (inflammation brève sans propagation)
Cristallographie
Classe cristalline ou groupe d’espace P21/n [3]
Paramètres de maille a = 7,094 Å

b = 9,232 Å
c = 11,620 Å
α = 90,00°
β = 97,82°
γ = 90,00°
Z = 4 [3]

Volume 753,94 Å3 [3]
Précautions
SGH [5]
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotique
Attention
H302, H315, H319, H335, P261, P305, P338, P351,
SIMDUT [6]

Produit non contrôlé
Directive 67/548/EEC [7]
Nocif
Xn


Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme [4]
Écotoxicologie
50 2 400 mg·kg-1 rat oral.
800 mg·kg-1 souris i.p.
825 mg·kg-1 chien i.v.
LogP 0,49 [2]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Proche de 100 %
Métabolisme Hépatique à 95 %
Demi-vie d’Demi-vie d’élim. 1 à 4 heures
Excrétion

Urinaire

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Antalgique •  Antipyrétique
Voie d’administration Orale, IV, intrarectale
Grossesse Autorisé
Précautions Toxicité hépatique à fortes doses
Antidote N-acétylcystéine

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est un composé chimique utilisé comme antalgique (anti-douleur) et antipyrétique (anti-fièvre), qui figure parmi les médicaments les plus communs, utilisés et prescrits au monde.

Il est indiqué dans le traitement des symptômes d'intensité faible à modérée, seul ou en association avec d'autres analgésiques, notamment opioïdes, et est très populaire car il a moins de contre-indications que d'autres antalgiques et jouit d'une bonne image auprès du public.

Son mécanisme est encore mal connu ; en effet, il diminue la fièvre, mais pas par le même mécanisme que l' aspirine ou l' ibuprofène qui agissent sur l'inflammation [8], [9].

Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France, et même la base des trois médicaments les plus prescrits (noms commerciaux : Doliprane, Dafalgan, Efferalgan), qui totalisent plus de 260 millions de doses.

Toutefois, au delà de 3 g par jour, et en cas d'usage au long cours, le paracétamol présente une sévère toxicité pour le foie par production d'un métabolite hépatotoxique. En cas de surdose ou d'interactions médicamenteuses, le paracétamol est très toxique pour le foie et peut entraîner la mort par hépatite fulminante. Il est également fortement contre-indiqué chez les personnes souffrant d'insuffisance hépatique.

Le nom « paracétamol » vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Acétaminophène quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol. Le nom acétaminophène est utilisé aux États-Unis, au Canada, au Japon, en Corée du Sud, à Hong Kong et en Iran. Dans les autres pays, on emploie le nom « paracétamol ».

Historique

L'usage d' antipyrétiques remonte à l' Antiquité : ils étaient des préparations à partir de composés naturels d'écorces de cinchona [10] (dont dérive la quinine), soit du salicylate (dont dérive l' aspirine) contenu dans l'écorce de saule. Les substances de synthèse sont fabriquées en laboratoire, et non plus extraites directement de la nature.

Harmon Northrop Morse synthétisa dès 1878 une substance baptisée acétylaminophénol [11], sans toutefois lui attribuer une quelconque propriété médicale. C'est cinquante ans plus tard qu'elle fut commercialisée comme médicament sous le nom de paracétamol. À cette époque, d'autres produits sont utilisés comme remède contre la douleur et la fièvre : en 1882, Hoechst commercialise le Kairin découvert par Otto Fisher [12] ; en 1897, l' aspirine est synthétisée par Felix Hoffmann et connaît un grand succès. BASF ne pousse guère son antipyrétique Thallin, mis au point vers 1885. L' acétanilide (1886) et la phénacétine (1887) sont également utilisées avant qu'on ne constate les graves effets secondaires de leur administration, tandis que les inconvénients de l'aspirine commencent à être connus. Le paracétamol réapparaît alors et les premières études sur les propriétés antipyrétique et antalgique du paracétamol sont conduites à la fin du XIXe siècle.

En 1886, le professeur Adolf Kussmaul, de l'université de Strasbourg, étudie l'effet antiparasitaire du naphtalène. Ses deux jeunes assistants Arnold Cahn et Paul Hepp, à court de produit pour leurs expériences, décident de se ravitailler auprès d'un pharmacien de la ville, qui leur fournit par erreur de l' acétanilide. En reprenant leur étude, ils sont intrigués par les effets antipyrétiques qu'ils obtiennent avec lui. C'est donc grâce à une erreur providentielle – autrement dit par sérendipité – que les propriétés de l' acétanilide contre la fièvre sont découvertes [13]. En 1861, Schuchardt avait déjà découvert les propriétés antipyrétiques de l'aniline, substance servant à la production d'acétanilide (du fait d'effets toxiques prononcés, l'aniline n'eut cependant pas d'utilisation en thérapeutique) ; ses propriétés antalgiques seront découvertes un peu plus tard. L'acétanilide est l'ancêtre du paracétamol et de la phénacétine [14]. Le docteur Hepp a un frère travaillant pour une petite compagnie (Kalle Co) qui fabrique l'acétanilide [15]. Il lui propose d'utiliser sa découverte et de lancer sur le marché l'acétanilide afin de concurrencer l'antipyrine [16] et l'acide salicylique. L'acétanilide devient un médicament commercialisé sous le nom d'antifébrine [17].

À la fin des années 1880, l' industrie des colorants avait un déchet, le paranitrophénol, avec une structure chimique assez similaire à l' acétanilide et disponible à bas prix. Carl Duisberg, responsable de la recherche et des brevets chez Bayer AG (Friedrich Bayer & Co), demanda à son équipe de trouver une exploitation intéressante pour le paranitrophénol. Oscar Hinsberg eut l'idée de le transformer [note 1] en acétophénitidine [13]. La démarche de création de cette substance fut purement commerciale et par chance, des tests montrent qu'elle semble plus puissante que l'antifébrine et provoque moins d'effets indésirables. Duisberg décide de mettre la nouvelle molécule en production et de la commercialiser à partir de 1888 [18] sous le nom de marque « phénacétine » [19].

L'antifébrine et la phénacétine n'ayant pas la même rapidité ni la même durée d'action permettaient aux praticiens d'ajuster leurs prescriptions [20].

Cependant, l'acétanilide est très toxique et de nombreuses recherches se consacrent sur l'élaboration de dérivés mieux tolérés. Le paracétamol fut trouvé dans les urines des personnes ayant consommé de la phénacétine. En 1889, le scientifique allemand Karl Morner découvre qu'un fragment de la phénacétine, l'acétaminophène, est un produit efficace contre la douleur et la fièvre. Une étude métabolique de ce médicament montre qu'il s'agit d'un métabolite déséthylé de la phénacétine. Cette hypothèse fut formulée dès 1894, mais fut largement ignorée à l'époque [21]. En 1893, un médecin allemand, Joseph von Mering, compare les propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol et de la phénacétine ainsi que leurs toxicités respectives. Il tire de cette étude la conclusion, erronée, que le paracétamol est plus néphrotoxique que la phénacétine : la notoriété de Von Mering fera que ce jugement ne sera pas contesté si bien que le paracétamol sera délaissé pendant un demi-siècle. La phénacétine sera largement employée dans les névralgies sous le nom de Veganine [22]. La toxicité de la phénacétine pour le rein sera démontrée par la suite, entraînant son retrait du marché.

L'acétanilide et la phénacétine seront en concurrence avec l'aspirine jusqu'à la fin de la Seconde Guerre mondiale. En 1938, la Food and Drug Administration, dont la réglementation avait été rendue plus stricte à la suite de l'adoption – cette même année – du Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, retira brièvement du marché la phénacétine qui avait été suspectée d'être cause d'agranulocytose [23].

Les travaux de David Lester et Léon Greenberg de l' université Yale [24] et ceux de Flinn et Brodie de l'université de New York viennent finalement confirmer l'hypothèse de Karl Morner [21], [25].

En 1946, l'Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs propose une bourse au New York City Department of Health afin d'étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod sont désignés pour étudier le lien présumé entre les agents non dérivés de l'aspirine et le développement de la méthémoglobinémie. En 1948, ils publient leur étude [26] qui démontre que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol, et que seul ce métabolite est actif contre la douleur [27].

Julius Axelrod démontre en 1948 que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol (ou paracétamol), métabolite possédant une activité antalgique et mieux toléré que ce que l'on croyait jusqu'alors.

Ils démontrent également que l'administration d'acétanilide est responsable de la formation de méthémoglobine, mais ils ajoutent que l'agent responsable est peut-être la phénylhydroxylamine, et non pas le paracétamol comme on le croyait auparavant [28]. Ils suggèrent donc aux industriels de remplacer l'acétanilide, responsable de la méthémoglobinémie, par l'acétaminophène [29]. Il y a alors un regain d'intérêt pour le paracétamol, du fait de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques, et de sa bonne tolérance apparente.

En mai 1951, ces résultats et d'autres furent présentés à New York lors d'un symposium organisé par le Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs. Peu de temps avant, au vu des études des équipes de Yale et de New York, des sociétés pharmaceutiques américaines avaient commencé à produire quelques spécialités à base de paracétamol sans chercher toutefois à en pousser la vente, car elles vendaient déjà de l'aspirine. En 1950, le Triagesic est commercialisé aux États-Unis : ce mélange de paracétamol, d'aspirine et de caféine fut cependant la cause de trois cas graves d'agranulocytose ; le Triagesic fut retiré du marché en 1951 avant que l'on ne s'aperçoive que le paracétamol n'y était pour rien [30]. En 1953, les laboratoires Sterling-Winthrop Co sont les premiers à commercialiser le paracétamol sous l'appellation Panadol sur le marché britannique [31] ; producteurs d'aspirine, ils ne cherchent pas à introduire le Panadol aux États-Unis. Ce sont les laboratoires MacNeil qui vont saisir l'importance des découvertes et déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché qui leur sera accordée par la Food and Drug Administration en 1955 [32]. En juin, lesMcNeil Laboratories, une petite entreprise de Pennsylvanie, lancent donc le Tylenol Children's Elixir : c'est un sirop pour enfant contre la fièvre et la douleur, présenté dans une boîte rouge en forme de camion de pompier [33] et qui était disponible sans ordonnance [34].

Le symposium de New York avait souligné un effet secondaire de l'aspirine jusqu'alors non remarqué – que ne provoque pas le paracétamol : l'irritation de l' estomac. C'est cet avantage comparatif en faveur du paracétamol qui avait décidé les laboratoires MacNeil (qui ne produisaient pas d'aspirine) à lancer ce nouveau médicament dont la promotion sera précisément axée sur cette particularité [35]. Le produit est ensuite devenu populaire chez les adultes pour la même raison. En 1956, au Royaume-Uni, le paracétamol est vendu – seulement sous ordonnance – sous le nom de Panadol en dose de 500 mg, produites par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. En 1958, apparaît Panadol Elixir, une version destinée à l'usage des enfants [36]. Le suffixe -dol à la fin du nom du médicament provient du latin dolor, qui signifie « douleur ». Le Panadol intègrera la Pharmacopée Britannique en 1963 [37]. En France, le paracétamol, associé à un antihistaminique, apparaît dans la spécialité Algotropyl, réservée à l'usage pédiatrique en 1957, commercialisé par les Laboratoires Bottu. Puis la même firme pharmaceutique met sur le marché le Doliprane dès 1964 [38], [39]. Le succès de ce produit, aujourd'hui propriété de Theraplix, ne sera pas immédiat dans les pharmacies françaises : il viendra après le choix d'un mode de distribution en direct (Cooper) et par le lancement de la gamme pédiatrique en 1981. De nos jours, de nombreux médicaments contenant du paracétamol ont été développés et commercialisés dans beaucoup de pays.

En 1984, une prodrogue injectable de paracétamol est mise au point, offrant un traitement analgésique en postopératoire pour les patients ne pouvant recourir à la voie orale. Ce Pro-Dafalgan doit cependant être préparé au lit du malade ; le Perfalgan, qui ne présente pas cet inconvénient sert à faciliter l'emploi de cette molécule pour cet usage. Associé à la morphine, il permet d'en diminuer notablement la consommation [40] (une récente étude vient toutefois relativiser l'utilité de cet emploi en association [41]).

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