Lamivudine

Lamivudine
image illustrative de l’article Lamivudine
Identification
Nom UICPA(2R,5S)-(–)-4-amino-1-[2-(hydroxyméthyl)-1,3 -oxathiolan-5-yl]-1H-pyrimidin-2-one
Synonymes

3TC

No CAS134678-17-4 (2R,5S) (–)
No ECHA100.132.250
Code ATCAF05
DrugBankDB00709
PubChem60825
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule bruteC8H11N3O3S  [Isomères]
Masse molaire[1]229,256 ± 0,014 g/mol
C 41,91 %, H 4,84 %, N 18,33 %, O 20,94 %, S 13,99 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité86 %
Liaison protéiqueinférieure à 36 %
MétabolismeRénal (environ 70 % recouvré inchangé. Le principal métabolite est la S-oxythiacytidine)
Demi-vie d’Demi-vie d’élim.5 à 7 h
Excrétion

Urinaire

Considérations thérapeutiques
Voie d’administrationOrale, IV

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La lamivudine (2',3'-didéoxy-3'-thiacytidine, 3TC) est un puissant inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse commercialisé sous le nom d'Epivir. Elle peut inhiber les deux types (1 et 2) de transcriptase inverse de VIH ainsi que celle du virus de l'hépatite B. Pour qu'elle devienne active, il faut qu'elle soit phosphorylée sous sa forme triphosphate. Le triphosphate de 3TC inhibe ainsi l'ADN polymérase cellulaire. Elle est actuellement le médicament antirétroviral le plus utilisé, prescrit pratiquement systématiquement, et ceci depuis son introduction dans la trithérapie en 1995-1996, années où la mortalité due au Sida a chuté considérablement.

La lamivudine est administrée par voie orale, et elle est rapidement absorbée avec une biodisponibilité supérieure à 80 %. Diverses recherches tendent à montrer que la lamivudine peut passer la barrière hémato-encéphalique. Elle est souvent utilisée en combinaison avec la zidovudine. Ces deux antirétroviraux agissent de manière synergétique. Il a été montré que le traitement par la lamivudine restaure la sensibilité à la zidovudine chez les personnes devenues résistantes au VIH.

Une mutation (M184V) du VIH lui permet d’acquérir une résistance à la lamivudine. Toutefois, de façon générale, il est conseillé de poursuivre le traitement au 3TC même si cela se produit, cette mutation semble produire un virus se répliquant moins efficacement et restant encore contrôlé par la lamivudine. En effet, la mutation en question rend la polymérase virale plus affine pour l'ADN (baisse de la processivité), ce qui ralentit la réplication et donc diminue la charge virale. De plus, elle rend également la polymérase plus fidèle, évitant ainsi une accumulation d'autres mutations. Par exemple, des études ont montré qu'une monothérapie de 3TC permet une meilleure évolution clinique et immunologique qu'un arrêt thérapeutique chez les patients séropositifs précédemment sous trithérapie dont le virus était devenu résistant à la lamivudine[2]. Dans le cas d'une trithérapie, sans autre mutation constatée, le virus muté reste sensible à d'autres molécules. De nombreux tests de mutagénicité montrent que la lamivudine ne présente pas d'activité mutagène aux doses thérapeutiques.

La lamivudine a été utilisée pour le traitement de l'hépatite B chronique à une dose plus faible que l'utilisation pour le traitement de l'infection à VIH. Il améliore la séroconversion de l'antigène e positif de l'hépatite B, et aussi la mise en scène histologie du foie. Une utilisation à long terme de la lamivudine conduit au développement d'un virus résistant de l'hépatite B (YMDD) par mutation. Malgré cela, la lamivudine est encore largement utilisée tant elle est bien tolérée.

Elle fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[3].

Le médicament est en cours de test contre le virus Ebola[4].

Historique

Le chercheur canadien Mark Wainberg, avec d'autres chercheurs, découvre ce qui sera appelé la lamivudine[5]. La substance est industrialisée par la société BioChem Pharma sous la conduite des chercheurs Bernard Belleau et Nghe Nguyen-Ga.

Les travaux de l'équipe du médecin-chercheur Lorne Tyrrell de l'Université de l'Alberta, Canada, ont montré que la lamivudine était un traitement efficace contre l'hépatite B[6].

La synthèse de novo est réalisée en milieu totalement anhydre, à cause de la sensibilité de l'acétal soufré formé aux acides aqueux. Celle-ci peut être résumée par le schéma suivant[7] :

Étapes de fabrication de la lamividune.
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