Tetrahidrocannabinol

Tetrahidrocannabinol
Tetrahydrocannabinol.svg
Delta-9-tetrahydrocannabinol-from-tosylate-xtal-3D-balls.png
Nombre ( IUPAC) sistemático
Tetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzeno[b,d]piran-1-ol
Identificadores
Número CAS 1972-08-3 milibroo_ATC = AD10
Código ATC
PubChem 16078
DrugBank DB00470
ChemSpider 15266
UNII 7J8897W37S
Datos químicos
Fórmula C21 H30 O2 
Peso mol. 314,45 g/mol
Sinónimos Dronabinol
Datos físicos
P. de ebullición 157 °C (315 °F)
Solubilidad en agua 2,8[1] (23 °C) mg/mL (20 °C)
Rot. esp. -152° (etanol)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 10–35% (inhalación), 6–20% (oral)[2]
Unión proteica 95–99%[2]
Metabolismo mayormente hepático mediante CYP2C[2]
Vida media 1,6–59 horas,[2] 25–36 horas (por vía oral)
Excreción 65–80% (heces), 20–35% (orina) como metabolitos ácidos[2]
Datos clínicos
Cat. embarazo C
Estado legal Legalidad
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El tetrahidrocannabinol (THC), también conocido como delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), es el principal constituyente psicoactivo del cannabis. Lo aislaron por primera vez en 1964 Yechiel Gaoni y Raphael Mechoulam, del Instituto Weizmann de Ciencias, en Rejovot, Israel.[1]

Como la mayoría de los metabolitos secundarios farmacológicamente activos de las plantas, se cree que el THC de la cannabis está involucrado en el mecanismo de autodefensa de la planta, tal vez contra herbívoros,[9]

Sus efectos farmacológicos son el resultado de su vinculación con los receptores específicos de cannabinol, situados en el cerebro y en todo el cuerpo.[ cita requerida] Dado que el cuerpo no produce naturalmente cannabinoides, los investigadores comenzaron por averiguar cuál es la sustancia natural que se enlaza con estos receptores, lo que llevó al descubrimiento de la anandamida y de otras sustancias implicadas en este proceso.[ cita requerida]

Probablemente sea su afinidad con las sustancias lipofílicas lo que haga que el THC se adhiera a la membrana de las células (principalmente neuronales).[ cita requerida]

Farmacología

Las acciones farmacológicas del THC resultan de su actividad parcialmente agonista en el receptor cannabinoide CB1, ubicado principalmente en el sistema nervioso central, y el receptor CB2, expresado principalmente en las células del sistema inmune.[11]

La presencia de estos receptores cannabinoides especializados en el cerebro llevó a los investigadores al descubrimiento de endocannabinoides como, por ejemplo, la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). El THC es mucho menos selectivo que las moléculas endocannabinoides liberadas durante la señalización retrógrada, ya que la sustancia tiene una eficacia y afinidad relativamente bajas de los receptores cannabinoides. En poblaciones de baja densidad de receptores cannabinoides, el THC podría actuar a antagonizar agonistas endógenos que posean una mayor eficacia receptora.[12] El THC es una molécula lipófila y podría ligarse no específicamente a una variedad de receptores en el cerebro y cuerpo, como el tejido adiposo.

Varios estudios han sugerido que el THC también tiene una acción anticolinesterasa[14] que podría implicarlo como un tratamiento potencial para el mal de Alzheimer y miastenia gravis.

Efectos

El THC tiene un efecto analgésico leve o moderado, y el efecto pscicotrópico del cannabis puede tratar el dolor al alterar la liberación de transmisores en el ganglio espinal de la médula espinal y en la sustancia gris periacueductal.[16]

Debido a su actividad parcialmente agonista, el THC parece provocar una mayor regulación a la baja de los receptores cannabinoides que los endocannabinoides, y limita aún más su eficacia sobre otros cannabinoides. Si bien la tolerancia puede limitar los efectos máximos de ciertos medicamentos, la evidencia sugiere que la tolerancia se desarrolla de forma irregular para diferentes efectos con mayor resistencia a los efectos secundarios principales, y de hecho podría servir para mejorar la ventana terapéutica de la sustancia.[12] Sin embargo, esta forma de tolerancia parece ser irregular en todas las zonas del cerebro del ratón y justifica la necesidad de investigaciones más profundas.

El THC, como otros cannabinoides que contienen un grupo fenol, poseen una actividad antioxidante leve suficiente para proteger a las neuronas contra el estrés oxidativo, como la producida por la excitotoxicidad inducida por glutamato. Puede producir euforia, entre otros malestares, y el THC permanece dentro del tejido adiposo del consumidor por un mes.[10]

Apetito y sabor

Se sabe desde hace mucho que en los seres humanos la cannabis aumenta el apetito y el consumo de alimentos. Se cree que el mecanismo de estimulación de apetito en los sujetos es el resultado de la actividad en el eje gastro-hipotalámico. La actividad del CB1 en los centros del apetito en el hipotálamo aumenta la palatabilidad de la comida cuando aumentan los niveles de grelina, la hormona del apetito, antes de consumir un alimento. Después de que el quimo pasa hacia el duodeno, se liberan hormonas señalizadoras como la colecistoquinina y la leptina, lo que provoca una reducción en el vaciado gástrico y en la transmisión de las señales de saciedad hacia el hipotálamo. La actividad cannabinoide se reduce a través de las señales de saciedad inducidas por la liberación de leptina.

A partir de la relación entre un alimento apetecible y la estimulación de la transmisión de dopamina (DA) en la corteza (shell) del núcleo accumbens (NAc), se ha sugerido que la cannabis no sólo estimula el sabor, sino posiblemente el valor hedónico del alimento. Se utilizó un modelo de reactividad al sabor en ratones para investigar la influencia de THC sobre la liberación de DA en el NAc al aplicar soluciones de sucrosa o de quinina. Se encontró que la aplicación de THC aumenta la liberación de DA en el NAc a partir de la sucrosa pero no de la quinina y en función de la dosis. Este efecto aumentó con el uso de una solución más dulce, lo cual mostró también una correlación con un aumento en la valoración del comportamiento hedónico de los investigadores. El mecanismo que se halla detrás de este efecto se aclaró aplicando rimonabant, un agonista inverso para el receptor CB1 que se sabe que reduce el consumo de alimento o de soluciones dulces. Sin embargo, no se encontró el mismo efecto de aumento en la DA al aplicar sucrosa repetidas veces, lo que sugiere que la respuesta DA presenta habituación.[17] La inconsistencia entre la habituación en DA y el apetito permanente que se observa después de la aplicación de THC sugiere que la estimulación del apetito inducida por cannabis está mediada no sólo por el aumento del placer ante alimentos apetecibles sino también a través de la estimulación THC de otras respuestas del apetito.

Antagonismo

Los efectos del fármaco pueden suprimirse con el rimonabant (SR141716A), que es un antagonista del receptor CB1, y también con la naloxona y la naloxonacina, que son antagonistas del receptor de opiáceos (es decir, bloqueadores de opiáceos).[19]

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