Reparación del ADN

Daños en el ADN, mostrados como roturas en los cromosomas.

La reparación del ADN es un conjunto de procesos por los cuales una célula identifica y corrige daños hechos a las moléculas de ADN que codifican el genoma. En las células humanas, tanto las actividades metabólicas como los factores ambientales, como los rayos UV o la radiactividad, pueden causar daños al ADN, provocando hasta un millón de lesiones moleculares a la célula por día.[3]

La velocidad de la reparación del ADN depende de muchos factores, como el tipo de célula, su edad, y el ambiente extracelular. Una célula que haya acumulado una gran cantidad de daños en el ADN, o que no pueda reparar eficazmente los daños producidos en su ADN, puede entrar en uno de tres estados posibles:

  1. Un estado irreversible de inactividad, llamado senescencia.
  2. Suicidio celular, llamado apoptosis o muerte celular programada.
  3. Carcinogénesis, o formación de cáncer.

La capacidad de reparación del ADN es vital para la integridad de su genoma, y por tanto, de su funcionamiento normal y el del organismo. En el caso de muchos de los genes que se había demostrado que influían en la longevidad, más tarde se ha revelado que tienen un papel en la reparación y protección del ADN.[4] La incapacidad de corregir lesiones moleculares en las células que forman gametos pueden introducir mutaciones en el genoma de sus descendientes, influyendo en el ritmo de la evolución.

Daño del ADN

Los daños al ADN, que se deben a factores ambientales y a los procesos metabólicos habituales dentro de la célula, tienen lugar a un ritmo de entre mil y un millón de lesiones moleculares por célula por día.[1] Aunque esto sólo representa un 0,000165% de las aproximadamente seis mil millones de bases (tres mil millones de pares de bases) del genoma humano, las lesiones no reparadas en genes críticos (como los genes supresores de tumores) pueden impedir que una célula lleve a cabo su función y aumentar de manera significativa la posibilidad de que se forme un tumor.

La inmensa mayoría de los daños al ADN afectan a la estructura primaria de la doble hélice, es decir, la química de las bases mismas es modificada. Estas modificaciones pueden a su vez destruir la estructura normal helicoidal de las moléculas, introduciendo nuevos enlaces químicos o aductos voluminosos que no caben en la hélice doble estándar. A diferencia de las proteínas y el ARN, el ADN suele carecer de estructura terciaria, por lo que no suele haber daños o perturbaciones a este nivel. Sin embargo, el ADN tiene unas superhélices envueltas alrededor de proteínas "empaquetadoras" llamadas histonas (en las eucariotas), y ambas estructuras son vulnerables a los efectos de los daños al ADN.

Causas de los daños

Los daños al ADN se pueden subdividir en dos tipos principales:

  1. Los daños endógenos, como ataques por parte de especies reactivas del oxígeno producidas a partir de subproductos metabólicos normales ( mutación espontánea), especialmente en el proceso de desaminación oxidativa;
  2. Los daños exógenos causados por agentes externos, tales como:
  1. Radiación ultravioleta del sol [UV 200-300nm] u otras frecuencias de radiación, incluyendo los rayos X y los rayos gamma.[5]
  2. Radiación ionizante.[6]
  3. Hidrólisis o disrupción térmica.
  4. Algunas toxinas vegetales.
  5. Mutágenos artificiales, especialmente compuestos aromáticos que actúan como agentes intercalantes del ADN.
  6. Quimioterapia y radioterapia como tratamiento contra el cáncer.
  7. Virus que se integran en el genoma.[7]

La replicación de ADN dañado antes de que la célula se divida puede provocar la incorporación de bases erróneas ante las dañadas. Las células hijas que heredan estas bases erróneas llevan mutaciones en los que la secuencia de ADN original es irrecuperable (excepto en el raro caso de una reversión de la mutación, o bien más frecuentemente a través de la recombinación genética a pesar de ser igualmente raro).

Tipos de daño

Hay cuatro tipos principales de daños al ADN debido a procesos celulares endógenos:

  1. Oxidación de las bases (por ejemplo, 8-oxo-7 0.8-dihidroguanina (8-oxoG)) y generación de interrupciones de la cadena de ADN por parte de especies reactivas del oxígeno.
  2. Alquilación de bases (normalmente metilación), como la formación de 7-metilguanina, 1-metiladenina, O6-metilguanina
  3. Hidrólisis de bases, como desaminación, depurinación y depirimidinación.
  4. Malfuncionamiento de bases, debido a errores en la replicación del ADN, en que se inserta una base de ADN errónea en una cadena de ADN en formación, se inserta una base que no es necesaria insertar, o no se inserta una de necesaria.

Los daños causados por agentes exógenos son de muchos tipos.[8] Algunos ejemplos son:

  1. La luz UV-B debido a entrecruzamientos con bases adyacentes de citosina y timina, crean dímeros de pirimidina. Esto recibe el nombre de daño directo al ADN.
  2. La luz UV-A provoca la formación de «radicales libres», especialmente si hay crema solar que ha penetrado en la piel. Esto recibe el nombre de daño indirecto al ADN.
  3. La radiación ionizante, como la que causa la desintegración radiactiva o la de los rayos cósmicos, provoca roturas en las cadenas de ADN.
  4. La disrupción térmica a temperaturas elevadas aumenta la velocidad de la despurinización (pérdida de bases de purina del «tronco» del ADN) y las roturas de cadenas sencillas. Por ejemplo, se observa despurinización hidrolítica en los bacteria termófilas, que viven en aguas termales a 85 a 250 ° C.[10] En estas especies, la velocidad de despurinización (300 residuos de purina por genoma por generación) es demasiado alta como para que se repare mediante los mecanismos habituales de reparación, de manera que no se puede descartar la posibilidad de una respuesta adaptativa.
  5. Productos químicos industriales, como el cloruro de vinilo o el agua oxigenada, así como compuestos químicos ambientales como los hidrocarburos policíclicos que se encuentran en el humo, el hollín y el alquitrán, provocan una gran diversidad de aductos-etenobases de ADN, bases oxidadas, fosfotriésteros alquilados, y entrecruzamiento del ADN, por citar sólo algunos efectos.

Los daños por radiación UV, la alquilación/metilación, los daños por rayos X y los daños oxidativos son ejemplos de daños inducidos. Los daños espontáneos incluyen la pérdida de una base, la desaminación, plegamientos de los anillos de azúcar, y los desplazamientos de tautómeros.[11]

Daños al ADN nuclear y al ADN mitocondrial

En las células humanas, y las células eucariotas en general, el ADN se encuentra en dos puntos de la célula: en el núcleo y en las mitocondrias. El ADN nuclear (ADNn) existe en forma de cromatina durante las fases no replicadoras del ciclo celular, y es condensado en estructuras agregadas denominadas cromosomas durante la división celular. En ambos estados, el ADN es altamente compacto y se enrolla alrededor de proteínas en forma de perla, llamadas histonas. Cuando una célula necesita expresar la información genética codificada en su ADNn, se desenrrolla la región cromosómica correspondiente, expresan sus genes, y luego la región vuelve a ser condensada en su forma de reposo. El ADN mitocondrial (ADNmt) se encuentra dentro de las mitocondrias (un tipo de orgánulos), existe en múltiples copias, y está estrechamente asociado con una serie de proteínas para formar un complejo llamado nucleoide. Dentro de las mitocondrias, las especies reactivas del oxígeno (ERE) y los radicales libres, subproductos de la producción constante de adenosín trifosfato (ATP) mediante la fosforilación oxidativa, crean un medio altamente oxidativo que se sabe que daña la ADNmt. Una enzima clave a la hora de compensar la toxicidad de estas especies es la superóxido dismutasa, que está presente tanto en las mitocondrias como en el citoplasma de las células eucariotas.

Envejecimiento y apoptosis

El envejecimiento, un estado irreversible en el que la célula ya no se divide ( mitosis), es una respuesta protectora en el acortamiento de los extremos de los cromosomas ( telómeros). Los telómeros son largas regiones de ADN no codificantes repetitivas, que delimitan los cromosomas y que se degradan parcialmente cada vez que una célula se divide ( límite de Hayflick).[13] que sirve como mecanismo de «último recurso» para evitar que una célula con el ADN dañado se replique anormalmente en la ausencia de comunicación celular pro-crecimiento. La división celular incontrolada puede provocar la formación de un tumor ( cáncer), que es potencialmente letal para el organismo. Por tanto, la inducción del envejecimiento y la apoptosis es considerada parte de la estrategia de protección contra el cáncer.

Daños en el ADN y mutaciones

Es importante distinguir entre los daños en el ADN y las mutaciones, los dos tipos principales de errores en el ADN.[18]

En contraste a los daños en el ADN, una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN, es decir que no se produce ningún cambio que pueda ser reconocido por las proteínas encargadas de la corrección de estas alteraciones, ya que su composición química y estructural es «normal». Las mutaciones provenientes de los errores de síntesis no pueden ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de bases está presente en ambas cadenas del ADN, de manera que las mutaciones resultan indetectables en la corrección y no son reparadas. Las mutaciones son replicadas durante la división celular.[19]

A nivel celular, las mutaciones pueden provocar cambios en el metabolismo y la proliferación de estas células.[20] En el conjunto de células de un organismo, el número de células mutantes aumentará o disminuirá según los efectos de la mutación en la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque son claramente diferentes los unos de los otros, los daños en el ADN y las mutaciones están relacionados, pues los daños en el ADN provocan a menudo errores de síntesis del ADN durante la replicación o la reparación, y estos errores son una causa importante de mutaciones.

Teniendo en cuenta las propiedades de los daños en el ADN y las mutaciones, se puede ver que los daños en el ADN son un problema especial en células que no se dividen o que lo hacen lentamente, pues los daños no reparados tienden a acumularse con el tiempo. Por otra parte, en las células que se dividen rápidamente, los daños en el ADN no reparados que no matan la célula evitando su replicación suelen provocar errores durante la replicación y, por tanto, mutaciones.[21]

La gran mayoría de mutaciones que no tienen un efecto neutro son deletéreas para la supervivencia de una célula. Así pues, en una población de células de un tejido con células que se replican, las células mutantes tienden a desaparecer. Sin embargo, las pocas mutaciones que ofrecen una ventaja para la proliferación celular tienden a extenderse de manera clónica a expensas de las células vecinas. Esta ventaja para la célula es una desventaja para el organismo en general, pues estas células mutantes proliferan libremente escapando al control del ciclo celular, son las células cancerosas. Aquellos tipos celulares que se dividen más frecuentemente tienden a acumular más fácilmente las mutaciones, ya que una vez ocurridas las mutaciones tardan estas células poco tiempo en replicar el ADN y por tanto la mutación incorporará poco tiempo con la copia inicial de la cadena complementaria. Así pues una vez dividida una de las dos células resultantes de la división habrá «fijado» la variante mutante, siendo más difícil que ocurra la corrección. Así pues, los daños en el ADN en células que se dividen frecuentemente son una causa importante de cáncer,[23]

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