Proteína del retinoblastoma

Retinoblastoma 1 (including osteosarcoma)
Protein RB1 PDB 1ad6.png
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

Identificadores
Símbolos RB1 (HGNC: 9884) ; OSRC; RB; p105-Rb; pRb; pp110
Identificadores
externos
Locus Cr. 13 q14.2
Patrón de expresión de ARNm
PBB GE RB1 203132 at.png
PBB GE RB1 211540 s at.png
Más información
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
5925 19645
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
P06400 P13405
RefSeq
(ARNm)
NM_000321 NM_009029
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000312 NP_033055
Ubicación (UCSC)
Cr. 13:
48.88 – 49.06 Mb
PubMed (Búsqueda)
[1]


[2]
[ editar datos en Wikidata]

Rb (también denominada pRB) es la proteína del retinoblastoma, una proteína supresora de tumores que se encuentra alterada en muchos tipos de cáncer,[1] como el cáncer de pulmón, el melanoma, el cáncer de próstata o el cáncer de mama, entre otros. Originalmente se detectó esta alteración en cáncer de retina, de donde deriva su nombre.

Una de las funciones principales de pRb es la inhibición de la progresión del ciclo celular antes de la entrada en mitosis, de manera que la célula no entra en división hasta que está preparada para ello y se dan las condiciones adecuadas: pRb impide por tanto la proliferación celular. Por ello, la inactivación de pRb puede suponer la aparición de un cáncer, ya que con ello se elimina un importante freno a la proliferación celular. Así por ejemplo, si una proteína oncogénica, tales como las producidas por células infectadas con los tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (HPV), se unen e inactivan pRb, se puede promover la aparición de cáncer cervical (entre otros).[3]

pRb pertenece a la familia de las proteínas pocket (bolsillo), cuyos miembros presentan un bolsillo para la unión funcional a otras proteínas. Dentro de esta familia también se encuentran las proteínas p107 y p130, que son estructural y funcionalmente similares a pRb y participan en las mismas vías de señalización, pero muestran funciones diferentes de pRb en determinados contextos.[4]

Nombre y genética

En humanos, esta proteína está codificada por el gen RB1 localizado en 13q14.1-q14.2. Si ambos alelos de este gen se encuentran mutados en un momento temprano de la vida de un individuo (durante la infancia), la proteína se inactiva y ello resulta en el desarrollo de cáncer de retina, denominado retinoblastoma, de ahí el nombre Rb. Se desconoce por qué se produce cáncer sobre todo en la retina como resultado de una mutación en un gen que es importante en todas las células del organismo.

El modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores fue propuesto en primer lugar por Alfred Knudson en la década de 1970, para explicar precisamente el mecanismo hereditario del retinoblastoma, una enfermedad autosómica dominante.[6] Knudson propuso que, en las familias afectadas por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento (primer hit) en la línea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1. Como el otro alelo permanecería activo, esto solo produciría una disminución del 50% en la cantidad de proteína activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe producirse la pérdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido somático para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una paradoja: aunque la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor es dominante (porque basta un alelo mutado parta transmitir la predisposición), el desarrollo del tumor en sí mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos mutados para producir el tumor).

Existen dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral (en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma unilateral (en la que aparece un solo tumor en uno de los ojos), esporádica.[6]

  • pérdida del cromosoma 13 completo;
  • pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del 13 con el gen mutado;
  • recombinación homóloga entre los dos cromosomas 13 durante mitosis;
  • adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1;

En todos los casos, excepto en la mutación independiente, se perderían además todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosis (LOH por sus siglas en inglés, lost of heterozigosity), una condición que se observa frecuentemente en cáncer.

El gen RB1 fue clonado en 1986, uno de los primeros éxitos del método de clonaje posicional.[6] Como predecía la hipótesis de Knudson, cuando se analizaron tumores de retinoblastoma utilizando cDNA como sonda en Northern blots, se observó que había tumores en los que el ARN mensajero estaba completamente ausente, mientras que en otros se observaba un ARNm de tamaño anormal. En otros casos, el tamaño del ARNm aparecía normal, pero la secuenciación del mismo reveló la presencia de mutaciones puntuales que afectaban a la función de la proteína. En ningún caso se observaron ARNm normales de RB1 en tumores de retinoblastoma.

Se han identificado [9] de RB1 en la mayoría de los mamíferos, para los cuales existen datos genómicos completos.

Other Languages