Proteína G

Proteína G heterotrimérica mostrando en azul la subunidad αt/αi y en rojo y verde la βγ.[1]

Las proteínas G son transductores de señales que llevan información (p. ej., el enlace con agonistas) desde el receptor hasta una o más proteínas efectoras.[2] Existe una gran superfamilia de receptores para numerosos fármacos destinatarios que interactúan con ciertas proteínas reguladoras heterotriméricas ligadas a GTP conocidas como proteínas G. Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, del inglés: G protein-coupled receptors) comprenden a los de varias aminas biógenas, eicosanoides y otras moléculas que envían señales a lípidos, péptidos hormonales, opiáceos, aminoácidos como GABA y muchos otros péptidos y ligandos proteínicos. Los efectores que son regulados por la proteína G comprenden enzimas como la adenilil ciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales de iones de la membrana plasmática selectivos para Ca²+ y K+. Gracias a su número e importancia fisiológica, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los fármacos; quizás la mitad de los fármacos que no son antibióticos están dirigidos hacia estos receptores, que constituyen la tercera familia más grande de genes en el ser humano.

Forman una familia de proteínas caracterizadas por su interacción con guanosín trifosfato (GTP) conducente a la hidrólisis del nucleótido a guanosín difosfato (GDP). Su nombre deriva de la inicial de guanosina, por tanto. En la fisiología celular actúan como interruptores biológicos mediante la transducción de señales. De esta manera, un estímulo del exterior celular, un ligando por ejemplo, accede al receptor celular asociado a proteína G o GPCR desencadenado una cascada de actividades enzimáticas o segundos mensajeros como respuesta.[3]

Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en dos tipos, heterotriméricas y monoméricas. Las primeras, grandes o heterotriméricas, están constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ; se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana. Las segundas, pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, se encuentran libres en el citosol y nucleoplasma.[4]

Estructura química del GDP.
Estructura química del GTP.

Estas proteínas se encuentran activadas cuando poseen GTP en su estructura, e inactivadas cuando se trata de GDP. Por tanto, la actividad GTPasa es crucial para su funcionamiento como interruptores biológicos. Dicha actividad hidrolítica se modula también mediante proteínas accesorias, como son las pertenecientes a los siguientes grupos:[5]

  • GEF, de las siglas en inglés de factor intercambiador de nucleótido de guanina. Se trata de un factor proteico que facilita el intercambio de GDP de la estructura de la proteína G por GTP, por lo cual la activa.
  • GAP, de las siglas en inglés de proteína aceleradora de la actividad GTPasa, que favorece la ruptura del enlace fosfodiéster del GTP a GDP, por lo cual inactiva a la proteína G.

Estos reguladores, denominados a veces en la literatura como RGS (siglas en inglés de regulator of G protein signaling), modifican la actividad hidrolítica de las proteínas G mediante mecanismos moleculares que han sido descritos en algunos casos, puesto que hay decenas de reguladores identificados. De hecho, se cree que proteínas reguladoras concretas, expresadas en células específicas en momentos definidos, tienen un papel importante en la modulación de la transducción de señales.[5]

Es de resaltar que GAP sólo aumenta la velocidad de la actividad GTPasa; el punto clave de la regulación mediada por proteínas G consiste en su tenencia de una actividad GTPasa que proporcione un lapso de actividad corto y definido. La activación permanente de la proteína G es muy perniciosa y, de hecho, es causa de enfermedades (por ejemplo, algunos cánceres,[7]

Proteínas G heterotriméricas

Las proteínas G heterotriméricas, se sitúan en la membrana plasmática, a la cual están ligadas por sus subunidades α y γ mediante estructuras hidrofóbicas, de tipo ácido graso o isoprenoide. Queda una tercera subunidad, la β, que se asocia a la subunidad γ. En conjunto, y en reposo, es decir, con GDP unido a la subunidad α, las tres subunidades se sitúan en algún lugar de la membrana biológica, poseyendo movimiento dada su fluidez. Cuando un GPCR recibe un estímulo y se activa a la proteína G, con la consiguiente adquisición de GTP, hidrolizado tras un lapso después, ésta se disgrega en dos partes: una, βγ, que puede ejercer funciones biológicas como la apertura de canales; y otra, α, que activa cascadas de señalización celular, como por ejemplo mediante adenilato ciclasa y la generación de AMP cíclico.

Modelo de funcionamiento de las proteínas G en presencia de un efector que interactúa con un receptor, dando lugar a una respuesta.

El proceso de activación de proteínas efectoras inducidas por ligando puede explicarse según un modelo en tres fases:[4]

  1. El receptor (azul claro) se encuentra en estado de reposo, así como el efector (rojo pálido). La proteína G se encuentra con todas sus subunidades asociadas y unido a GDP; por lo tanto, inactiva.
  2. La unión del ligando induce un cambio conformacional en el receptor (azul oscuro).
  3. El cambio conformacional en el receptor tiene resonancia en la estructura de , la cual sufre cambios conformacionales en sus terminales amino y carboxilo..
  4. A consecuencia de dichos cambios conformacionales, pierde afinidad por GDP, y a su vez el amino terminal se gira permitiendo la salida de GDP y se entra GTP, por lo que la proteína entra en su estado activo. Dicha unión de con GTP provoca la disociación del dimero repecto al , por lo que tanto como el dimero activan a sus respectivos efectores.
  5. El ligando se disocia del receptor, por lo cual se inactiva (azul claro). tiene actividad catalítica intrínseca por lo que se favorece su recambio nuevamente a GDP.
  6. La hidrólisis de GTP a GDP causa la disociación de del efector y se reasocia con . Todo el sistema queda en reposo, inactivo.

La activación catalítica de las proteínas G heterotriméricas mediada por la interacción con los receptores (GPCRs) puede interpretarse como una actividad de factor intercambiador de nucleótidos de guanina de estos últimos. La comunicación estructural entre la subunidad βγ de la proteína G y el receptor es motivo de interés en la comunidad científica puesto que algunos de estos receptores son el objetivo de nuevas drogas para combatir enfermedades;[12]

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