Mutación con desplazamiento del marco de lectura

Diferentes tipos de mutaciones de marco de lectura.

Una mutación con desplazamiento, desfase o cambio del marco de lectura (también conocida como error de marco o cambio de marco) es un tipo de mutación causada por la inserción o deleción de un número de nucleótidos que no es múltiplo de tres en una secuencia de ADN.

Debido a la naturaleza ternaria del código genético comprendido como una sucesión de codones; la inserción o deleción de un número de nucleótidos no divisible por tres, puede cambiar el marco de lectura del gen, provocando una traducción completamente diferente a la original. Cuanto antes aparezca la inserción o deleción en el gen, mayor es la alteración que sufre la proteína.[1]

Una mutación de marco de lectura no es lo mismo que un polimorfismo de nucleótido simple, en el cual se produce el reemplazo de un único nucleótido, en lugar de ser perdido o ganado. Una mutación de desplazamiento de marco de lectura puede, por lo general, conducir a que la lectura de los codones en la secuencia posterior a la mutación codifique para aminoácidos diferentes. El desplazamiento de marco también puede provocar la aparición o desaparición de un codón de terminación (UAA, UGA, o UAG) en una posición diferente de la secuencia. El polipéptido creado resulta entonces anormalmente corto o demasiado largo, y en la mayor parte de los casos; pierde su funcionalidad.

Las mutaciones de marco de lectura aparecen en varias enfermedades genéticas tales como la enfermedad de Tay-Sachs y fibrosis quística; aumentan la susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer y a algunos tipos de hipercolesterolemia familiar. En 1997,[3] llegó a la conclusión de que esta mutación probablemente no fue un desplazamiento del marco de lectura, sino una sustitución de dos aminoácidos en la hendidura catalítica de una esterasa ancestral que permitió amplificar su actividad hidrolítica.

Antecedentes

La información contenida en el ADN determina la función de las proteínas en las células de todos los organismos. Los procesos de transcripción y traducción permiten que esta información sea transmitida para dirigir la fabricación de proteínas. Sin embargo, un error en la lectura de estos comunicados puede provocar una función proteica incorrecta y eventualmente causar una enfermedad, aun cuando las células poseen una variedad de mecanismos correctores de errores.

Dogma central

En 1956 Francis Crick describió el flujo de información partiendo desde el ADN hasta llegar a un arreglo específico de aminoácidos para construir una proteína, calificándolo como el dogma central.[1]

Transcripción y traducción

Luego de la replicación del ADN, la lectura de una sección determinada de la información genética se produce por medio del proceso de transcripción.[1]

El desplazamiento del marco de lectura también puede ocurrir durante la traducción, produciendo diferentes proteínas por superposición de diferentes marcos de lectura abiertos, tal como ocurre con las proteínas gag-pol-env de los retrovirus. Esto resulta muy común en virus, y también ocurre en bacterias y levaduras (Farabaugh, 1996). La transcriptasa reversa, al contrario de lo que ocurre con la ARN polimerasa II, se cree que es una de las mayores causas de producción de mutaciones en el marco de lectura. En experimentos controlados, sólo del 3 al 13% de las mutaciones estudiadas se debieron a errores en la ARN polimerasa II. En procariontes, la inducción de mutaciones de marco de lectura se encuentra en el rango de 0,0001 al 0,00001.[4]

Existen varios procesos biológicos que ayudan a prevenir las mutaciones por desfase. Las mutaciones inversas, por ejemplo, ocurren cuando una secuencia mutada recobra su secuencia original ( Wild type). Otra posibilidad de corrección de mutaciones es el uso de un mecanismo de mutación supresora. Este tipo de mutaciones revierte el efecto de la mutación original creando un segundo punto de mutación desplazando nuevamente el marco de lectura hasta permitir una correcta lectura de los codones. También se puede hacer uso de un ARN guía par insertar o retirar una uridina en el ARNm luego de la transcripción, esto permite corregir el marco de lectura.[5]

Importancia del codón o triplete

Un codón es un grupo de tres nucleótidos, o triplete, que codifica para un determinado aminoácido. El primer codón de una secuencia es el que establece el marco de lectura, allí donde un nuevo codón comienza. El esqueleto de una proteína, es decir su secuencia de aminoácidos; se define por una secuencia de codones contiguos.[6] Los codones son una pieza clave para que la información genética se traduzca en la síntesis de proteínas. El marco de lectura se establece cuando comienza la traducción del ARNm, y se mantiene mientras se va leyendo triplete a triplete. La lectura del código genético se encuentra sujeta a tres reglas que aseguran la correcta interpretación de los codones que aparecen en el ARNm:

  1. Los codones se leen en sentido 5' a 3'
  2. Los codones no se solapan entre sí, y no hay espacios vacíos entre uno y otro.
  3. El mensaje se traduce en un marco de lectura fijo.[1]
Ejemplo de diferentes tipos de mutaciones puntuales
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