Integrina

Integrina
Identificadores
Símbolo Integrina alfa
Pfam PF00357
InterPro IPR000413
PROSITE PDOC00215
SCOP 1dpk
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Integrina
Identificadores
Símbolo Integrina alfa 2
InterPro IPR013649
SCOP 1jv2
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Integrina
Identificadores
Símbolo Integrina beta
Pfam PF00362
InterPro PR012012
PROSITE PDOC00216
SCOP 1jv2
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Las integrinas son una superfamilia de glicoproteínas que participan mayoritariamente en la unión de las células con la matriz extracelular, aunque hay algunas que también participan en la unión célula-célula. Están presentes en la superficie celular en elevadas concentraciones.

Estructura

Las integrinas son heterodímeros obligados que contienen dos tipos de cadenas distintas, la subuindad α (alfa) y la subunidad β (beta), que se unen de forma no covalente. Las cadenas α contienen aproximadamente entre 1.000 y 1.200 residuos, en cambio las cadenas β tienen entre 760 y 790 residuos. En los mamíferos, se han caracterizado 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, mientras que el genoma de Drosophila codifica únicamente cinco subunidades alfa y dos beta, y el nematodo Caenorhabditis elegans dos alfa y dos beta.[2] A continuación se indican los genes de integrinas caracterizados hasta la fecha:

Cadenas alfa

Gen Proteína Sinónimos
HGNC ITGA1 CD49a VLA1
HGNC ITGA2 CD49b VLA2
HGNC ITGA3 CD49c VLA3
HGNC ITGA4 CD49d VLA4
HGNC ITGA5 CD49e VLA5
HGNC ITGA6 CD49f VLA6
HGNC ITGA7 ITGA7 FLJ25220
HGNC ITGA8 ITGA8
HGNC ITGA9 ITGA9 RLC
HGNC ITGA10 ITGA10
HGNC ITGA11 ITGA11 HsT18964
HGNC ITGAD CD11D FLJ39841
HGNC ITGAE CD103 HUMINAE
HGNC ITGAL CD11a LFA1A
HGNC ITGAM CD11b MAC-1
HGNC ITGAV CD51 VNRA, MSK8
HGNC ITGAW ITGAW
HGNC ITGAX CD11c

Cadenas beta

Gen Proteína Sinónimos
HGNC ITGB1 CD29 FNRB, MSK12, MDF2
HGNC ITGB2 CD18 LFA-1, MAC-1, MFI7
HGNC ITGB3 CD61 GP3A, GPIIIa
HGNC ITGB4 CD104
HGNC ITGB5 ITGB5 FLJ26658
HGNC ITGB6 ITGB6
HGNC ITGB7 ITGB7
HGNC ITGB8 ITGB8

Además, variantes de algunas de las subunidades son formadas por splicing alternativo, como por ejemplo, las 4 variantes de la subunidad beta 1. Por medio de diferentes combinaciones de estas subunidades alfa y beta, se generan 24 integrinas únicas, aunque el número varía según el estudio que se tenga en cuenta.[3]

Las subunidades de las integrinas quedan incluidas en la membrana plasmática y, en general, tienen dominios citoplásmicos muy cortos, de unos 40-70 aminoácidos. La excepción es la subunidad beta 4, que posee un dominio citoplásmico de 1.088 aminoácidos, siendo así uno de los dominios citoplásmicos más largos conocidos de cualquier proteína de membrana. Fuera de la membrana plasmática de la célula, las cadenas alfa y beta se sitúan bastante cerca entre sí, a una distancia de unos 23 nm. El extremo N-terminal de cada cadena forma una región de unión a ligando.

La masa molecular de las integrinas puede variar de 90 a 160 kDa. Las subunidades β tienen secuencias repetidas ricas en cisteínas. Tanto la subunidad α como la β pueden unir diversos cationes divalentes. El papel de la subunidad α es desconocido, pero podría estar implicada en la estabilización del plegamiento de las proteínas. La subunidad β es más interesante, ya que está directamente involucrada en la coordinación de al menos algunos ligandos que se unen a la integrina.

Existen varias formas de categorizar las integrinas. Por ejemplo, un subconjunto de cadenas α poseen un elemento estructural adicional (o "dominio") insertado en su extremo N-terminal, el llamado dominio alfa-A (debido a su similitud estructural con los dominios A encontrados en el factor de von Willebrand, también denominado dominio α-I). Las integrinas poseen este dominio bien unido al colágeno (como es el caso de las integrinas α1 β1 y α2 β1), o bien actuando como moléculas de adhesión célula-célula (como es el caso de las integrinas de la familia β2. Este dominio α-I es el sitio de unión de los ligandos que se unen a las integrinas. Aquellas integrinas que no llevan este dominio insertado, también tienen un dominio A en su sitio de unión a ligando, pero este dominio A se localiza en la subunidad β.

En ambos casos, los dominios A incluyen sitios de unión de tres cationes divalentes. Uno de ellos está permanentemente ocupado a concentraciones fisiológicas de los cationes divalentes, y une o calcio o magnesio, los principales cationes divalentes de la sangre que se encuentran a una concentración media de 1,4 mM (calcio) y 0,8 mM (magnesio). Los otros dos sitios pueden ser ocupados por cationes cuando el ligando se encuentra unido a la integrina (al menos, aquellos ligandos que poseen un aminoácido ácido en sus sitios de interacción).

Estructura de alta resolución

A pesar de muchos años de esfuerzo, el descubrimiento de la estructura de las integrina a alta resolución sigue siendo un reto: las proteínas de membrana son proteínas de difícil purificación, y las integrinas son además grandes, complejas y están unidas a multitud de azúcares (están altamente " glicosiladas"). Se han combinado imágenes de baja resolución de la integrina GPIIbIIIa en extractos de detergente, obtenidas mediante microscopía electrónica, y datos obtenidos mediante técnicas indirectas, estudiando las propiedades de las integrinas en solución mediante ultracentrifugación y light scattering, con datos fragmentarios de cristalografía de alta resolución o de RMN de dominios únicos o emparejados de algunas cadenas de integrinas, y con modelos moleculares para predecir el resto de la estructura de las cadenas. A pesar de todo ello, la estructura obtenida mediante cristalografía de rayos X para la región extracelular completa de la integrina αvβ3 resultó inesperada y sorprendente.[4]

Se demostró como la molécula se encuentra plegada en forma de "V" invertida, con los sitios de unión a ligando cerca de la membrana celular. La estructura cristalográfica también fue obtenida en el caso de esta misma integrina unida a un pequeño ligando que poseía la secuencia RGD ( arginina- glicina- aspártico), el fármaco cilengitida.[5] Estos datos revelaron finalmente por qué los cationes divalentes de los dominios A son críticos para la unión de la secuencia RGD del ligando a la integrina. La interacción con tales secuencias parece ser una primera fase mediante la cual la matriz extracelular ejerce su efecto en el comportamiento celular.

La estructura suscita numerosas cuestiones, especialmente en lo referente a la unión del ligando y la transducción de la señal. El sitio de unión al ligando está dirigido hacia el extremo C-terminal de la integrina, la región donde la molécula emerge de la membrana celular. Si emerge ortogonalmente de la membrana, el sitio de unión a ligando sería aparentemente obstruido, especialmente teniendo en cuenta que los ligandos de las integrinas suelen encontrarse a elevadas concentraciones, y entrecruzado con los componente de la matriz extracelular. De hecho, poco se conoce acerca del ángulo existente entre las proteínas de membrana y el plano de la misma; este es un problema difícil de abordar con las tecnologías actuales. Por defecto, se asume que las proteínas emergen en forma de pequeñas "piruletas", algo de lo que no existe ninguna evidencia.

Aunque la estructura cristalina de la integrina antes mencionada sorprendentemente apenas cambia cuando lleva unida la cilengitida, la actual hipótesis es que la función de la integrina implica cambios en la forma para mover el sitio de unión a ligando a una posición más accesible en la superficie celular, y este cambio conformacional pone en funcionamiento la señalización intracelular. Hay una gran cantidad de literatura biológica y bioquímica que apoya esta hipótesis. Quizás, la evidencia más convincente es la que ofrece el uso de anticuerpos que sólo reconocen integrinas cuando están unidas a sus correspondientes ligandos, o cuando están activadas. Pues to que la "huella" que deja el anticuerpo en su diana de unión es más o menos un círculo de 3 nm de diámetro, la resolución de esta técnica es baja. En cualquier caso, estos denominados anticuerpos LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites), demuestran inequívocamente que la forma de la integrina sufre un cambio drástico al unirse a su ligando.

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