Hemostasia

Hemostasia es el conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos; en otras palabras, es la capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre permanezca en los vasos sanguineos. La hemostasia permite que la sangre circule libremente por los vasos y cuando una de estas estructuras se ve dañada, permite la formación de coágulos para detener la hemorragia, posteriormente reparar el daño y finalmente disolver el coágulo. En condiciones normales, los vasos sanos están recubiertos internamente por una capa de células endoteliales, que forman el endotelio.

Externamente al endotelio se encuentra el subendotelio (el tejido conectivo subendotelial), que es un tejido trombogénico: es el lugar de adhesión de las plaquetas y de activación de la coagulación. Ello se debe a que este tejido está compuesto de macromoléculas (sobre todo colágeno y miofibrillas) que pueden desencadenar la activación del proceso de hemostasis. En tejidos sanos, el subendotelio está revestido por el endotelio, y por tanto fuera del alcance de las plaquetas. Sin embargo, cuando se produce daño tisular, los vasos se rompen y el subendotelio entra en contacto con la sangre:

  • Las plaquetas entran en contacto con el colágeno de la matriz extracelular, lo que provoca su activación y el inicio del proceso de hemostasis;
  • El factor tisular entra en contacto con el factor de coagulación VII, activándolo, lo que desencadena la vía extrínseca de la coagulación.

El actor principal de la hemostasis son las plaquetas, los elementos más pequeños que circulan en la sangre (2 a 5 μm), de forma discoide, anucleados, con una vida media de 10 días y en una concentración plasmática de 150 a 400×10^9/L. Las plaquetas se originan a partir del citoplasma de los megacariocitos y presentan todos los orgánulos de una célula normal ( retículo endoplásmico, lisosomas, mitocondrias, microtúbulos, etc) a excepción del núcleo celular. En su membrana plasmática presentan varios tipos de glicoproteínas, como por ejemplo GPIa-IIa, GPIbα, GPIIb-IIIa, GPIb-IX-V, CD9, etc. Otra característica importante de las plaquetas es la presencia de dos tipos de gránulos en su citoplasma:

Fases de la hemostasia

ESPASMO VASCULAR

Inmediatamente después de que se rompe un vaso, el traumatismo de su pared provoca contracción y reduce instantáneamente el flujo de sangre procedente del vaso roto.

Podemos asemejar  al sistema vascular en el organismo con un río y sus ramas en un bosque.  Cuando por alguna razón el borde de alguna de las ramas del río se rompe, hay un grupo de castores encargados de disminuir el diámetro de esa rama para disminuir o evitar la salida del agua. Los castores del bosque, serian el músculo liso vascular. En el bosque viven castores de distintos orígenes:

  • Miogénicos: representan la respuesta directa del músculo liso vascular  que perdura más en el tiempo
  • Neurogénico: representa la respuesta refleja autonómica que dura segundos, a través del neurotransmisor  noradrenalina
  • Exógeno: representa la respuesta de sustancias liberadas por las plaquetas como ser: serotonina, tromboxano A2, bradicinina (inducida por factor XII), fibrinopéptido B (deriva del fibrinógeno)

En ciertas ocasiones (ramas muy pequeñas= vasos pequeños) la acción de los castores es suficiente para sellar el borde del río, no así cuando las ramas son grandes (venas y arterias grandes), que pueden necesitar la construcción por parte de constructor (cirugía)

FORMACÍON DEL TAPÓN PLAQUETARIO

Las plaquetas circulan en la sangre en donde tienen dos funciones principales: forman el tapón plaquetario (en el sitio de la lesión) y tienen actividad procoagulante para la formación de fibrina (a través de la liberación de sustancias que neutralizan a otras anticoagulantes). Su vida media es de 10 días. Tienen forma discoide cuando se encuentran inactivas, mientras que cuando se activan tienen forma esférica y emiten pseudópodos. Cuando adquieren esta forma son capaces de liberar sustancias que estimulan la adhesión y agregación plaquetarias.

Para poder activarse necesitan de algún estímulo, como son sustancias subendoteliales (colágeno, microfibrillas asociadas con estalinas),por lo tanto si el endotelio no está lesionado no hay contacto entre las plaquetas y las sustancias anteriormente mencionadas y no se produce la activación .El endotelio en condiciones normales tiene  actividad no trombogénica a través de sustancias como NO y PG I2 (prostaciclina) , al dañarse el endotelio se altera la liberación de estas sustancias, favoreciendo así la formación del trombo.

A partir de la activación  de una plaqueta se produce la adhesión de esta al sitio de lesión y la agregación con otras previamente activadas (por unión al subendotelio o a partir de otras plaquetas).

La liberación de sustancias por parte de las plaquetas se realiza a través de gránulos, los cuales difieren en su contenido, pudiendo clasificarlos:

  • Gránulos a o claros: contienen Ca+2, ADP, ATP y serotonina.
  • Gránulos densos: contienen fibrinógeno, FP4 (factor plaquetario 4), PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), factor de permeabilidad, FvW (factor de von Willebrand), y otros.
  • FP4 neutraliza a la heparina (anticoagulante), lo que le confiere actividad procoagulante. PDGF estimula el crecimiento de fibroblastos y células musculares lisas. El  Ca+2  que aumenta en el citosol de la plaqueta (proviene de gránulos y del sistema tubular), fosforila la PKC (proteína kinasa C) y MLCK (kinasa de la cadena liviana de miosina). Este último acontecimiento lleva al cambio de forma, agregación y liberación de gránulos.

La adhesión se produce mediante la interacción subendotelio-proteína-receptor de membrana de plaqueta:

  • subendotelio: sus sustancias fueron descriptas anteriormente
  • proteína: factor de von Willebrand (fvW)
  • receptor de membrana de plaqueta: GPIb, IX, V; GPIaIIa. GPIIbIIIa fija Ca+2 y expone el sitio de unión a fibrinógeno, de fvW y fibronectina.

Lo anteriormente expuesto se puede representar siguiendo el ejemplo del río, donde las plaquetas serian satélites que viajan por el río libremente y detectan las roturas. El satélite normalmente se encuentra apagado, pero cuando detecta roturas del borde del río, se prende y llama a otros satélites, prendiéndolos. Finalmente todos los satélites prendidos se unen ocluyendo la rotura, aunque este tapón que forman no es lo suficientemente fuerte y debe ser reforzado.

FORMACIÓN DEL COAGULO

En esta etapa en la cual las plaquetas ya han formado un tapón suelto para evitar la salida de sangre del vaso, se comienza a formar un tapón mas firme, en el proceso llamado coagulación sanguínea.

La coagulación sanguínea es un proceso que involucra un cambio de estado de la sangre de líquido a sólido y que consolida el tapón plaquetario. Este proceso  consiste en la conversión de una proteína soluble en el plasma (fibrinógeno) en una proteína insoluble (fibrina) por acción de una enzima llamada trombina.

Para que se pueda producir la coagulación es necesaria la presencia de un conjunto de factores y proteínas que circulan en la sangre en forma de cimógeno (son proteasas) y cuya activación conduce a la activación de fibrina. La mayoría de estos factores se sintetizan en el hígado; el factor VIII y el inhibidor de la vía extrínseca también se sintetizan en el endotelio. Algunos factores necesitan a la vitamina K para su activación (II, VII, IX, X) ya que esta permite que se produzca la gamma carboxilación del glutamato, esta modificación permite que la enzima (factor) se una al calcio y pueda funcionar.

Se denomina cascada de coagulación ya que se parte de ng de factores y se termina con mg de producto.

Nosotras hemos relacionado esta cascada de la coagulación con un rompecabezas. En la cascada están involucrados distintos factores los cuales están unidos porque unos activan a otros y a su vez estos últimos activan otros factores, dando finalmente la activación de la fibrina. Los factores de coagulación serian las piezas de nuestro rompecabezas que es la cascada de coagulación, y si combinamos de manera correcta las piezas tendremos como resultado la formación del coagulo.

Nomenclatura de los factores:

FACTORES NOMBRE DESCRIPTIVO O SINONIMO FUNCION
I Fibrinógeno Sustrato
II Protrombina Cimógeno
III Tromboplastina tisular
IV Calcio iónico Cofactor
V Proacelerina Cofactor
VI
VII Proconvertina
VIII Factor antihemofílico A Cofactor
IX Factor antihemofílico B
X Factor de Stuart Cimógeno
XI Factor antihemofílico C
XII Factor Hageman
XIII Factor estabilizador de la fibrina
PC Precalicreína
C-AMP Cininógeno de alto peso molecular

Las cascada tiene dos vías de activación: intrínseca y extrínseca; confluyen en una vía final común

Vía final común:

  • A partir de la vía intrínseca o de la vía extrínseca se activa el factor X ( de Stuart ) en cual junto con el factor V ( Proacelerina ), factor IV ( Calcio ) y fosfolípidos, forman el complejo activador de protrombina (este suele ser el factor limitador de la coagulación sanguínea).
  • Este complejo cataliza la conversión de protrombina (factor II) en trombina (factor  IIact). Las plaquetas desempeñan un papel importante en este proceso ya que unen protrombina y esta unión acelera la formación de mas trombina, en el tejido específico donde se necesita el coagulo.

La protrombina es una proteína plasmática, la cual es inestable y puede fragmentarse en compuestos más pequeños, uno de los cuales es trombina.

  • La trombina es una proteasa con una débil capacidad proteolítica, actúa sobre el fibrinógeno (Factor I) eliminando cuatro péptidos, creando un monómero de fibrina con capacidad automática de polimerizar con otros monómero de fibrina. En los primero estadios el coagulo resultante es débil y se rompe fácilmente, por lo cual interviene el factor estabilizador de la fibrina (factor XIII) produciendo uniones covalentes entre moléculas de fibrina. El factor XIII debe ser activado para ejercer su efecto; la trombina activa este factor. La trombina también activa al factor V

Vía intrínseca: se inicia en la propia sangre o con la exposición de la sangre al colágeno procedente de la pared de la pared de un vaso sanguíneo dañado

  • El traumatismo sanguíneo (contacto con el colágeno, carga negativa) produce la activación del factor XII (Factor Hageman) en una enzima proteolítica, factor XII activado.
  • El factor XII act. junto con C-AMP y la precalicreína como cofactores, actúan enzimaticamente sobre el factor XI ( factor antihemofílico C ) para activarlo
  • El factor XI actúa de forma enzimática sobre el factor IX ( factor antihemofílico B ) para activarlo
  • El factor IX act., junto con el VIII act. ( antihemofílico A ) , calcio y fosfilípidos , activan al factor X

Vía extrínseca: comienza con el traumatismo de la pared vascular y de los tejidos adyacentes

  • El tejido lesionado libera tromboplastina tisular ( factor III )
  • El factor III se une en un complejo con el factor VII (proconvertina), y en presencia de iones calcio, actúa enzimáticamente  sobre el factor X para dar el factor X act.

Se precisan los iones calcio para favorecer o acelerar todas las reacciones de la coagulación, excepto los dos primeros pasos de la vía intrínseca.

Después de la ruptura de los vasos la coagulación discurre por las dos vías al mismo tiempo; una diferencia entre las vías es que la vía extrínseca puede resultar explosiva, la vía intrínseca es mucho más lenta.

Polimerización y consolidación del coagulo

  • Enzimática : uniones covalentes ( factor XIII ) fibrina-fibrina, fibrina-fribronectina, fibroectina-colágeno
  • No enzimática: uniones no covalentes

CICATRIZACIÓN Y LISIS DEL COÁGULO

La fibrinólisis es el proceso de disolución del coágulo de fibrina; se produce por la digestión de la fibrina por una enzima proteolítica, la plasmina, la cual circula bajo su forma inactiva, el plaminógeno. El plaminógeno es convertido en plasmina por acción de enzimas específicas, llamadas activadores del plaminógeno que pueden ser:

·        Intrínsecos: factor XII act, calicreina y el factor XI act. Son mas débiles que los    extrínsecos

·        Extrínsecos: t-PA (activador tisular del plasminógeno), u-PA (urocinasa). Son sintetizados por en endotelio vascular

La plasmina hidroliza muchas proteínas como: fibrina, fibrinógeno, FV y FVIII. El plasma contiene inhibidores de esta enzima, como a2 –antiplasmina, a2 –macroglobulina, a2 –antitripsina.

La regulación de la fibrinólisis se produce por:

  • La liberación de un activador del plasminógeno por el endotelio vascular activado o lesionado, t-PA
  • Depuración hepática del activador del plasminógeno
  • Activación del plasminógeno
  • Inhibición de la activación del plasminógeno (PAI-1)
  • Acción de antiplasmina

Siguiendo con el tema del rompecabezas, sucede que una vez que se termina de armar siempre viene el hermanito chiquito y lo desarma, lo cual es necesario porque si el rompecabezas sigue armado disminuye el lugar en la mesa, la cual debería estar libre. Igualmente el hermanito, solo puede romper el rompecabezas si esta despierto y para despertarlo es necesario que suene la alarma, la cual va sonar cuando al rompecabezas le ponemos una base.

El hermanito durmiendo representa al plaminógeno que circula en la sangre en estado inactivo; la base del rompecabezas representa el comienzo de la cicatrización, el comienzo de reformación del endotelio, en ese momento, la alarma que serian los activadores del plaminógeno puede despertar al hermanito, y este al despertarse representa a la plasmina que va a ir a desarmar el rompecabezas, o sea el coagulo.

REGULACIÓN DE LA CASCADA DE COAGULACIÓN

Igualmente la cascada de coagulación no es tan simple como un rompecabezas el cual uno arma y desarma cuando quiere. La cascada esta regulada por una serie de factores como:

·        Antitrombina III: inhibe a la trombina, factores IX act y X act

·        Proteína C activada: inhibe a los factores V act y VIII act

·        Inhibidor de la vía extrínseca (IVE EPI): se une al factor VII act

Es importante la regulación de la cascada porque ninguno de los extremos es bueno: por un lado la hemorragia y por otro lado la coagulación excesiva de la sangre pudiendo dar origen a trombos y/o émbolos.

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