Farmacocinética

Gráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y sustrato: uno de los parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustrato se trata de un fármaco.

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de los mismos el modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la complicación que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los más usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:

  • Liberación del producto activo,
  • Absorción del mismo,
  • Distribución por el organismo,
  • Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al mismo, y
  • Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.

Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las características de una molécula, como la manera en que se comportará determinado fármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del pKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución en el organismo.

Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria.

Modelos farmacocinéticos

El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y las reglas que las rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente interrelacionados entre sí. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del organismo como compartimentos relacionados entre sí. Conceptualmente, la propuesta más simple es la consideración homogénea del organismo, con la existencia de un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del fármaco ( cinética de primer grado).

Hipótesis del transcurrir monocompartimental.

Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la distribución del fármaco será más lenta que en otros. Además, existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que será saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las características del fármaco. De modo que, manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como dos compartimentos: uno al que podemos llamar compartimento central que presenta una velocidad de distribución más elevada y constituido por los órganos y sistemas más intensamente irrigados y un compartimento periférico constituido por los órganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una posición variable según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera que lo separa de la sangre.

Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se produce la eliminación. Lo más frecuente es que la misma se produzca en el compartimento central, ya que hígado y riñones son órganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la situación de que la eliminación se realice desde el compartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así al menos tres variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todas las posibilidades.[1]

La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente de la concentración del fármaco en el plasma, son factores que impiden la aplicación del anterior modelo. Además, la situación real es que cada tejido presenta sus propias características de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribución del fármaco en el organismo y VdT al volumen de distribución del fármaco en un tejido dado, el primero vendrá dado por la ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que actúen de forma diferente, es decir:

Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que precisaría complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. De hecho, existen complicados programas informáticos para dar respuesta a la misma.[1] Respuesta que de todas formas no es aún la realidad debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribución del fármaco, dado que, como se verá más adelante, incluso el propio concepto de volumen de distribución es un concepto relativo que ofrece sólo un reflejo de la realidad. Por tanto, la elección del modelo va a depender de cuál sea el que ofrece el menor rango de error en función del tipo de fármaco implicado.

Modelo monocompartimental

Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos factores implicados ( dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) la representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Es muy útil para fármacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.

El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que si se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.

Modelos policompartimentales

Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.

Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar los resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben también el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importante en la cinética de Michaelis-Menten. Los factores de no linealidad de una reacción, serían, entre otros, los siguientes:

  • Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos de máxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.
  • La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja irrigación.
  • Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependiente de su biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la concentración plasmática del fármaco aumenta desproporcionalmente, por lo que su depuración deja de ser constante.
  • Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmáticas de fármaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón, para fármacos con farmacocinética no lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis.
  • El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos, independientes de los niveles de concentración plasmática.

Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

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