Coagulación

Cascadas de coagulación in vivo mostrando el papel central jugado por la trombina
La cascada completa de coagulación. En el texto se describen las diferentes vías y factores de coagulación.

Se denomina coagulación al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez convirtiéndose en un gel, para formar un coágulo. Este proceso potencialmente desemboca en la hemostasis, es decir, en el cese de la pérdida de sangre desde un vaso dañado, seguida por su reparación. El mecanismo de coagulación involucra la activación, adhesión y agregación plaquetaria, junto con el depósito y maduración de la fibrina. Los desórdenes de la coagulación son estados de enfermedad que pueden provocar hemorragias espontáneas, formación de hematomas o coagulación obstructiva ( trombosis).[1]

El mecanismo de coagulación se encuentra altamente conservado a través de diferentes especies en la biología; en todos los mamíferos, la coagulación involucra a factores celulares ( plaquetas) y factores proteicos ( factores de coagulación).[3]

La coagulación comienza casi instantáneamente luego de que una herida daña el endotelio de un vaso sanguíneo. La exposición de la sangre al espacio que se encuentra debajo del endotelio inicia dos procesos: cambios en las plaquetas, y exposición del factor tisular subendotelial al factor VII del plasma, lo cual conduce finalmente a la formación de fibrina. Las plaquetas inmediatamente forman un tapón en el sitio de la lesión; este proceso se denomina hemostasis primaria. La hemostasis secundaria ocurre en simultáneo; los factores de coagulación proteicos más allá del factor VII responden en una compleja cascada de reacciones enzimáticas para formar fibras de fibrina, que fortalecen el tapón de plaquetas.[4]

Fisiología

Activación plaquetaria

Cuando se daña el endotelio, el colágeno subyacente, normalmente aislado queda expuesto a las plaquetas circulantes, las cuales se unen directamente al colágeno por medio de receptores de superficie específicos para colágeno ( glicoproteína Ia/IIa). Esta adhesión se fortalece posteriormente por medio del factor de von Willebrand (FvW), el cual se libera desde el endotelio y desde las plaquetas. El FvW forma enlaces adicionales entre las glicoproteínas Ib/iX/V[6]

Las plaquetas activadas, liberan el contenido de los gránulos que tienen almacenados hacia el plasma sanguíneo. Los gránulos contienen ADP, serotonina, factor activador de plaquetas (FAP), factor de von Willebrand, factor plaquetario 4 y tromboxano A
2
(TXA
2
), los cuales, a su vez, activa a plaquetas adicionales. El contenido de los gránulos activan una cascada de señalización iniciada por un receptor proteico acoplado a una proteína G
q
, lo que provoca un aumento en la concentración de calcio en el citosol de las plaquetas. El calcio activa una proteína quinasa C, la cual a su vez, activa a la fosfolipasa A
2
(PLA
2
). La PLA
2
posteriormente modifica a la glicoproteína IIb/IIIa (una integrina de membrana) aumentando su afinidad por el fibrinógeno. Las plaquetas activadas cambian su forma esférica por una estrellada, y el fibrinógeno forma enlaces entrecruzados con la glicoproteína IIb/IIIa, lo cual contribuye a la agregación de las plaquetas adyacentes (completando de esta forma la hemostasis primaria).[7]

La cascada de coagulación

Las vías de la cascada de coagulación clásica.[8]
Vías de la cascada de coagulación moderna. Gráfico elaborado a partir de unos gráficos similares presentados por el Profesor Dzung Le, MD, PhD, en las Conferencias de Química Clínica en la UCSD el 14 y 21 de octubre de 2014. El esquema original proviene de Introduction to Hematology (de Samuel I. Rapaport. 2nd ed;Lippencott:1987). El Dr. Le añadió la porción del factor XI basado en un trabajo científico del año 2000. Los gráficos del Dr. Le presentaban el desarrollo de esta cascada a lo largo de 6 viñetas, en forma similar a un cómic.

El proceso de coagulación implica toda una serie de reacciones enzimáticas encadenadas de tal forma que actúan como un alud o avalancha, amplificándose en cada paso: un par de moléculas iniciadoras activan un número algo mayor de otras moléculas, las que a su vez activan un número aún mayor de otras moléculas, etc. En estas reacciones un zimógeno (precursor enzimático inactivo) y su cofactor glicoproteico son activados para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, una enzima activa "recorta" una porción de la siguiente proteína inactiva de la cascada, activándola; finalizando en la formación de fibrina entrecruzada.[8]

En esta serie de reacciones intervienen más de 12 proteínas, iones de Ca2+ y algunos fosfolípidos de membranas celulares.

A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulación se les denomina "Factor" y comúnmente se lo designa por un número romano elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y con una a minúscula para indicar la forma activa.[8]

Siete de los factores de coagulación ( preacelerina —factor V—, protrombina —Factor II—, proconvertina —factor VII—, factor antihemofílico beta —IX—, factor Stuart —X—, tromboplastina plasmática —XI— y factor Hageman —XII—) son zimógenos sintetizados en el hígado, esto es, proenzimas que normalmente, cuando circulan en el plasma, no tienen una actividad catalítica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas uniones peptídicas de sus moléculas.

La mayoría de los factores de coagulación son serina proteasas que actúan recortando a las proenzimas que se encuentran por debajo de la cascada, activándolas. Sin embargo, hay algunas excepciones. Por ejemplo los FVIII y FV son glicoproteínas, y el factor XIII es una transglutaminasa.[8]

Algunos factores de coagulación requieren vitamina K durante su síntesis en el hígado para convertirse en biológicamente activos, entre ellos los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemofílico beta) y X (Stuart).

Mecanismo básico

Cada reacción de estas vías da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulación activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulación) y un cofactor que actúa posibilitando la reacción.

Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipídica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reacción en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas.

Etapas de la cascada de coagulación

La cascada de coagulación se divide para su estudio, clásicamente en tres vías: la vía de activación por contacto (también conocida como vía intrínseca), la vía del factor tisular (también conocida como vía extrínseca) y la vía común.

Las vías de activación por contacto y del factor tisular son las vías de iniciación de la cascada, mientras que la vía común es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversión de fibrinógeno en fibrina. Tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca desembocan en la conversión del factor X en Xa (la letra "a" como subíndice "a" significa "activado"), punto en el que se inicia la vía común.

Resumen de la cascada de coagulación clásica

Esta división es un tanto arbitraria y tiene más que ver con las deficiencias de las técnicas que en su momento se utilizaron para desentrañar los mecanismos implicados, que con lo que ocurre realmente en una lesión vascular; ya que en este último caso se establecen varias interrelacciones entre las vías de iniciación. Antiguamente se pensaba que las dos vías de la cascada de coagulación tenían igual importancia, pero ahora se sabe que la vía primaria para la iniciación de la coagulación de la sangre es la vía del factor tisular (extrínseca).[9]

Vía del factor tisular (extrínseca)

Recibió este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la iniciación de esta vía requería de factores ajenos a la sangre para ocurrir.

Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rápidamente factor Xa. En este caso la activación de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y factor tisular (antiguamente este complejo factor tisular-fosfolípidos era conocido como tromboplastina).

El factor tisular es una lipoproteína sintetizada en el endotelio de los vasos sanguíneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmón, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las células endoteliales y es secretado en respuesta a una lesión, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral ( TNF), InterLeucina 1 ( IL-1); o por endotoxinas bacterianas.

La vía extrínseca es muy rápida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos; mientras que la intrínseca insume varios minutos.

El principal rol de la vía del factor tisular es la de generar una "ráfaga de trombina", un proceso por el cual la trombina, -el más importante constituyente de la cascada de coagulación en términos de los papeles en las vías de retroalimentación que desempeña- se libera rápidamente. El FVIIa circula en una concentración mucho mayor a la de cualquier otro factor de coagulación activado. El proceso incluye los siguientes pasos:[8]

  • Luego del daño en un vaso sanguíneo, el FVII presente en la circulación general, entra en contacto con el factor tisular (FT) expresado en las células productoras de factor tisular (células estromales, fibroblastos y leucocitos), formando un complejo activado (FT-FVIIa)
  • El complejo FT-FVIIa activa al FIX y al FX.
  • El propio FVII resulta activado por la trombina, FXIa, FXII y FXa.
  • La activación del FX (para formar FXa) mediado por el complejo FT-FVIIa es casi inmediatamente inhibida por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
  • El FXa y su cofactor FVa forman el complejo protrombinasa, el cual activa a la protrombina para formar trombina.
  • Luego la trombina activa a los otros componentes de la cascada, incluyendo al FV y FVIII (los cuales forman un complejo con el FIX), y activa y libera al FVIII que se encontraba unido al FvW.
  • El FVIIIa es el cofactor del FIXa, y juntos forman el complejo tenasa, que activa al FX; y así se propaga el ciclo. (el nombre "Tenasa" es una contracción del prefijo "ten" (diez en inglés), y el sufijo "-asa" que denomina a las enzimas. Tenasa entonces, es la enzima que trabaja sobre el factor diez.)

Vía de activación por contacto (intrínseca)

Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de coagular "intrínsecamente" por esta vía sin necesidad de contar con la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente así. De hecho la vía extrínseca es la que realmente inicia el proceso y la vía intrínseca sirve como mecanismo de amplificación y red de seguridad del proceso hemostático, además de que parece desempeñar un cierto papel en los mecanismos inflamatorio y de inmunidad innata.

El proceso de coagulación en esta vía se desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraña", es decir, diferente al endotelio vascular. En el caso de una lesión vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colágenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciación. En general las superficies celulosa, o no orgánicos como el vidrio, el caolín o algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la reacción.

In vivo vía de activación por contacto comienza con la formación del complejo primario sobre el colágeno, en este complejo participan el quininógeno de alto peso molecular (HMWK), precalicreína y FXII (factor Hageman). Esta etapa no requiere de iones calcio. Los cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo cebador o de iniciación. De estos factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequeña actividad catalítica que alcanza para activar a la precalicreína convirtiéndola en calicreína. En segunda instancia la calicreína actúa catalíticamente sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima muchísimo más activa. La actividad catalítica de la calicreína se ve potenciada por el HMWK. Como resultado la precalicreína se convierte en calicreína y el FXII se activa convirtiéndose en FXIIa. A su vez el FXIIa convierte al FXI en FXIa. El factor XIa activa al FIX, el cual en conjunción con su cofactor (FVIIIa) forman el complejo tenasa, que finalmente es el que se encarga de activar el FX a FXa.

El rol menor que desempeña la vía de activación por contacto in vivo en el inicio de la formación de un coágulo queda ilustrado por el hecho de que los pacientes con deficiencias severas de los factores FXII, HMWK y precalicreína; no presentan desórdenes hemorrágicos. En su lugar, parece ser que la vía de activación por contacto tiene una mayor implicación en el proceso de inflamación,[10]

Vía final común

Representación del mecanismo de activación de la trombina.

Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vías confluyen en la llamada vía común. La vía común termina con la conversión de fibrinógeno en fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el coágulo.

A grandes rasgos implica dos pasos, en primer término el FXa actúa sobre la protrombina convirtiéndola en trombina; en segundo término la trombina activa actúa sobre el fibrinógeno convirtiéndolo en fibrina, y sobre el factor XIII convirtiéndolo en FXIIIa. La fibrina polimeriza espontáneamente formando enlaces laxos de tipo electrostáticos y puente hidrógeno entre sus monómeros. El FXIIIa estabiliza el coágulo generando enlaces covalentes entre los monómeros de fibrina.

La trombina (también llamada factor IIa) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoproteína constituida por 582 aminoácidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios.

La trombina se activa luego de que la proteasa FXa hidroliza dos uniones peptídicas de la protrombina. El FXa produce en primer término la escisión de un fragmento de 32 KDa de la región N-terminal de la cadena, cortándola sobre una unión arginina- treonina. En segundo término produce la ruptura de un enlace entre una arginina y una isoleucina; sin embargo estos dos últimos fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro. La trombina es una serina proteasa similar a la tripsina, pero mucho más selectiva. En sus sustratos ataca casi de manera exclusiva las uniones de arginina con un aminoácido cargado positivamente. La conversión de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formación de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias (fosfolípidos de membrana). El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca2+ como puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reacción. El factor Va se produce por la acción de la trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de una reacción que va acelerándose a medida que progresa ( reacción autoacelerada).

El fibrinógeno (factor I) es una glicoproteína compuesta por seis cadenas polipeptídicas: dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre sí por puentes disulfuro. Se trata de una molécula alargada y simétrica formada por tres dominios globulares conectados por segmentos fibrilares. Cada mitad de la molécula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y gamma) que se enrollan en una triple hélice muy compacta en los sectores fibrilares. Los extremos amino de las seis cadenas se reúnen en el dominio globular central. En un hecho que parecería muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas A-alfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio globular central. Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato, además las cadenas B-beta poseeen en esta región residuos tirosina-O-sulfato formados postraduccionalmente. Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar una región central con una muy alta densidad de carga. Esta región electronegativa central es la responsable de la repulsión entre moléculas de fibrina que las mantiene en solución.

La trombina ataca los enlaces arginina- glicina presentes en estos "cabos libres", separando cuatro péptidos; dos segmentos A de 18 aminoácidos cada uno (provenientes de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminoácidos (provenientes de las cadenas B-beta). A estos péptidos se los suele denominar "fibrinopéptidos". El resto que queda de la molécula es un monómero de fibrina de composición α2β2γ2. Al eliminarse los fibrinopéptidos desaparecen las fuerzas de repulsión intermoleculares con lo que los monómeros de fibrina tienden a agruparse espontáneamente formando asociaciones altamente ordenadas. Los monómeros se disponen uno a continuación del otro, cabeza con cabeza en forma de largas hebras. Estas hebras a su vez forman manojos, emparejándose con otras hebras de tal manera que la región central de los monómeros de fibrina de una se encuentra rodeada por las cabezas de los monómeros de fibrina de las otras. Este emparejamiento se hace posible gracias a interacciones de tipo electrostático y puente hidrógeno entre las regiones centrales de los monómeros de una y las cabezas globulares de otras.

Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociación laxa, que se encuentra en equilibrio con la forma monomérica de la molécula; por lo que sería imposible que cumplieran su papel de formar un coágulo estable sin reforzar esta estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas. La formación de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por el factor XIIIa (una transglutaminasa) como factor XIII). El FXIII cataliza la formación de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras próximas entre sí. En la reacción se libera amoniaco en forma de ion amonio (NH4+).

Esta enzima se forma a partir del factor XIII por acción de la trombina.

La división de la cascada de coagulación en dos vías es principalmente artificial, y tiene su origen en los ensayos de laboratorio que se utilizaban anteriormente para estudiarla. En la actualidad existen ensayos que permiten evaluar estas vías en forma separada, se mide el tiempo que tarda en formarse un coágulo luego de que la cascada se inicia por el contacto con una superficie de vidrio (vía intrínseca), o por tromboplastina (una mezcla de factor tisular y fosfolípidos). Sin embargo, in vivo la trombina se encuentra presente desde el mismo comienzo del proceso hemostático, desde el momento en que las plaquetas comienzan a formar el tapón primario. La trombina posee un gran número de funciones, no solo se encarga de convertir el fibrinógeno en fibrina, adicionalmente es el activador de plaquetas más importante y por sobre todo activa a los factores VIII y V y a su inhibidor, la proteína C (en presencia de trombomodulina); también activa al factor XIII, el cual forma enlaces covalentes entre los polímeros de fibrina formados a partir de los monómeros activados.[8]

Luego de la activación ya sea por la vía de contacto o por la del factor tisular, la cascada de coagulación se mantiene en un estado protrombótico causado por la activación continuada de los FVIII y FIX para formar el complejo tenasa, hasta que se regula a la baja por la acción de las vías anticoagulantes.[8]

Cofactores

Se requieren varias sustancias para el funcionamiento adecuado de la cascada de coagulación:

  • Se necesita de calcio y fosfolípidos (como los de las membranas de las plaquetas) para que los complejos tenasa y protrombinasa puedan funcionar. El calcio media la unión de los complejos a las superficies de fosfolípidos de las plaquetas por medio de los residuos gamma carboxilo terminal en los FXa y FIXa. También se requiere de calcio en otros puntos de la cascada de coagulación.
  • La vitamina K es un factor esencial de la enzima gamma-glutamil carboxilasa que añade los grupos carboxilo a los residuos de ácido glutámico presentes en los factores II, VII, IX y X, como así también a la proteína S, proteína C, y proteína Z. Al añadir los grupos gama carboxilo a los residuos glutamato en los factores inmaduros, la propia vitamina K resulta oxidada; por lo que otra enzima la vitamina K epóxido reductasa (VKORC) reduce a la vitamina K oxidada de nuevo a su forma activa. La vitamina K epóxido reductasa es farmacológicamente importante como diana de las drogas anticoagulantes warfarina y las cumarinas tales como acenocumarol, fenprocumon y dicumarol. Estas drogas provocan una deficiencia de vitamina K reducida bloqueando a la VKORC, y por lo tanto inhibiendo la maduración de los factores de coagulación. Las deficiencias de vitamina K, por esta o por otras causas (p.ej. malabsorción) o un metabolismo de la vitamina K defectuoso (p.ej. en fallo hepático) conducen a la formación de PIVKAs (proteins induced by vitamin K absence), las cuales son factores de coagulación que carecen total o parcialmente de los residuos gamma carboxilo; lo que afecta su capacidad para unirse a fosfolípidos, y por lo tanto de participar eficientemente en la cascada de coagulación.

Reguladores

Debido a que la cascada de coagulación consiste en una serie de reacciones que van amplificándose y acelerándose en cada paso, es lógico pensar que debe existir algún mecanismo de regulación; un "freno" a la reacción en cadena; ya que de progresar sin control en pocos minutos podría provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguíneos ( CID).

Cascada de coagulación con flechas que representan los mecansimos de retroalimentación positiva y negativa.

Varios mecanismos intervienen en la regulación de la cascada de reacciones, manteniendo la activación plaquetaria y a la cascada de coagulación bajo control. Las anormalidades en estos mecanismos pueden conducir a una tendencia aumentada hacia la trombosis:

  • El flujo sanguíneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su acción e impidiéndoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe estasis del flujo sanguíneo se favorece la formación de trombos.
  • El hígado actúa como un filtro quitando de la sangre en circulación los factores activados e inactivándolos.
  • Existen además algunas proteasas que degradan específicamente a ciertos factores activados, y otras proteasas y sustancias químicas que ejercen acciones inhibitorias sobre factores activos.
  1. La proteína C es el principal anticoagulante fisiológico. Se trata de una serina proteasa que normalmente circula como proenzima, y cuya síntesis en el hígado es dependiente de la vitamina K; pero que resulta activada a proteína C activa (PCA), por la misma trombina que convierte el fibrinógeno en fibrina. La proteína C se activa en una secuencia que comienza con la proteína C y la trombina unidas a la proteína de superficie celular trombomodulina. La trombomodulina une a estas proteínas de una forma tal que activa a la proteína C. La forma activa de la proteína C, junto con la proteína S y utilizando fosfolípidos como factores, degrada a los factores FVa y FVIIIa, con lo que limita la proyección de la cascada. Las deficiencias cualitativas o cuantitativas, tanto de proteína C como de proteína S pueden conducir a la trombofilia (una tendencia a desarrollar trombosis). Una actividad inadecuada de la proteína C (resistencia a la proteína C activada), por ejemplo debida a la variante "Leiden" del factor V o a niveles demasiado elevados de FVIII también pueden conducir a una tendencia trombótica. Es interesante notar el triple papel que desempeña la trombina: cataliza la formación de fibrina, activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso de coagulación y estabilización del coágulo está en marcha; ejerce acciones tendientes a limitarlo.
  2. La antitrombina es una glicoproteína de 60 kDa sintetizada en el hígado sin depender de la vitamina K, actúa como inhibidor de serina proteasa (una serpina). Esta proteína actúa degradando irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el principal de los cuales es la trombina; aunque también actúa sobre la calicreína y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La antitrombina se encuentra constantemente activa, pero su adhesión a estos factores se ve aumentada por la presencia de heparán sulfato (un glicosaminglicano) o por la administración de heparinas. (los diferentes heparinoides aumentan su afinidad por FXa, trombina, o ambas). La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguíneos y en los gránulos de las células cebadas, tiene una poderosa acción anticoagulante ya que facilita la unión de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos. Las deficiencias cuantitativas o cualitativas de antitrombina (sean innatas o adquiridas, p. ej. en los casos de proteinuria) conducen a la trombofilia.
  3. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) limita la acción del factor tisular. También inhibe la activación excesiva de FVII y FX mediada por el factor tisular.
  4. La plasmina, una proteína que se genera por la acción proteolítica del activador tisular del plasminógeno (t-PA), sobre el plasminógeno. el t-PA se sintetiza y secreta en el endotelio. La plasmina escinde proteolíticamente a la fibrina en productos de degradación de la fibrina (PDFs), lo que inhibe la excesiva formación de fibrina.
  5. La prostaciclina (PGI2) es una sustancia que libera el endotelio y activa los receptores acoplados a proteína G plaquetarios. Estos, a su vez, activan a la adenilil ciclasa, la cual sintetiza AMPc. El AMPc inhibe la activación plaquetaria al provocar la disminución de los niveles citosólicos de calcio, y al hacer esto inhibe la liberación de gránulos que podrían conducir a la activación de plaquetas adicionales y de la cascada de coagulación.[11]

Existen otras anti-proteasas sanguíneas que también ejercen acción anticoagulante aunque menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la alfa1 antitripsina.

Fibrinólisis

Después de que el coágulo se ha establecido, comienza la reparación de los tejidos afectados con el proceso de cicatrización. Para hacer posible esto el coágulo es colonizado por células que formarán nuevos tejidos y en el proceso va siendo degradado. La degradación de la fibrina (fibrinólisis), componente mayoritaria del coágulo, es catalizada por la enzima plasmina, una serina proteasa que ataca las uniones peptídicas en la región triple hélice de los monómeros de fibrina, y se encuentra regulada por varios activadores e inhibidores.[11]

La plasmina se genera a partir del plasminógeno, un precursor inactivo; activándose tanto por la acción de factores intrínsecos (propios de la cascada de coagulación) como extrínsecos, el más importante de los cuales es producido por el endotelio vascular. Se le denomina "activador tisular del plasminógeno" ( t-PA). El gen de este factor ha sido clonado y actualmente se puede obtener la proteína producida por tecnología de ADN recombinante.

Este factor suele utilizarse en clínica para favorecer la disolución de trombos.

Papel en el sistema inmune

El sistema de coagulación se solapa con el sistema inmune. El mecanismo de coagulación puede atrapar físicamente a los microbios invasivos en coágulos sanguíneos. Además, algunos productos de la coagulación pueden contribuir a la acción del sistema inmune por su capacidad de aumentar la permeabilidad vascular y actuar como agentes quimiotácticos para las células fagocíticas. Adicionalmente, algunos de los productos del proceso de coagulación son directamente antimicrobianos. Por ejemplo la beta-lisina, un aminoácido que producen las plaquetas durante la coagulación, puede causar la lisis de muchas bacterias Gram positivas al actuar como detergente catiónico.[12] Muchas proteínas de fase aguda inflamatorias se encuentran involucradas en el sistema de coagulación. Adicionalmente, muchas bacterias patogénicas pueden secretar agentes que alteran el sistema de coagulación; p. ej. la coagulasa y la estreptoquinasa.

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