CCR5

Representación de la proteína CCR5

C-C quimiocina receptora de tipo 5, conocida como CCR5, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCR5. Es un miembro de la familia de receptores de quimiocinas beta de las proteínas integrales de membrana.[2]

En los humanos, la ubicación del gen CCR5 se encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del cromosoma 3. Ciertas poblaciones han sido inmunes a la mutación de Delta 32 resultando en la deleción genética de una porción del gen CCR5. Los portadores de esta mutación homocigótica son resistentes a las cepas de la infección por VIH-1 M-trópico.[3]

La proteína CCR5 también ha sido recientemente designada CD195 (un cúmulo de diferenciación de las moléculas de adhesión celular presentes en los glóbulos blancos). La proteína CCR5 es una "siete proteína transmembrana" (7TM), que funciona como un receptor de quimiocinas en el grupo de quimiocina CC. Los ligandos naturales de las quimiocinas que se unen a este receptor son RANTES(Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted, una proteína citoquina quimiotáctica también conocida como CCL5) y proteínas inflamatorias del macrófago (MIPS) 1α y 1β (también conocidos como CCL3 y CCL4). CCR5 está predominantemente expresada en los linfocitos T, macrófagos, células dendríticas y la microglía. Es probable que CCR5 desempeñe un papel en la respuesta inflamatoria a la infección, aunque su papel exacto en la función inmune normal, no está claro.

VIH

El VIH comúnmente utiliza CCR5 o CXCR4 como co-receptor para entrar en sus células de destino. Varios receptores de quimiocinas pueden funcionar como correceptores virales, pero CCR5 es probable que sea el correceptor fisiológicamente más importante durante la infección natural. Los ligandos normales para este receptor ( RANTES, MIP-1β y MIP-1α) son capaces de suprimir la infección por VIH-1 in vitro. En las personas infectadas con el VIH, los CCR5, que son controlados por el virus, son la especie predominante aislada durante las primeras etapas de la infección viral,[4]​ lo que sugiere que estos virus pueden tener una ventaja selectiva durante la transmisión o la fase aguda de la enfermedad. Por otra parte, al menos la mitad de todos los individuos infectados sólo albergan CCR5 manipulado por el virus durante todo el transcurso de la infección.

Un número de nuevos medicamentos experimentales contra el VIH, llamados inhibidores de entrada, se han diseñado para interferir con la interacción entre el CCR5 y el VIH, incluyendo PRO 140 (Progenics), Vicriviroc ( Schering Plough), Aplaviroc (GW-873140) (GlaxoSmithKline) y Maraviroc (Reino Unido -427.857) (Pfizer). Un problema potencial de este enfoque es que, mientras que CCR5 es el principal co-receptor por el que el VIH infecta a las células, no es el único co-receptor de tales causas. Es posible que bajo la presión selectiva, el VIH evolucione para utilizar otro co-receptor. Sin embargo, en el examen de resistencia viral a AD101 (un antagonista del CCR5 molecular) se indica que los virus resistentes no cambiaron a otro correceptor (CXCR4), pero persistió en CCR5 utilizando, ya sea a través de la unión a dominios alternativos de CCR5, o por la unión al receptor en una mayor afinidad. El desarrollo de Aplaviroc se ha terminado debido a problemas de seguridad (toxicidad hepática potencial).[5]

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